Voie cGAS-STING

La voie cGAS-STING est un composant du système immunitaire inné destiné à détecter la présence d'ADN bicaténaire dans le cytosol des cellules d'eucaryotes et à déclencher en réponse l'expression de gènes inflammatoires pouvant conduire à la sénescence[1] ou à l'activation de mécanismes de défense. Elle tire son nom des deux protéines qui la mettent en œuvre : la GMP-AMP cyclique synthase d'une part, enzyme notée cGAS présente sur la membrane plasmique[2] et qui synthétise du GMP-AMP cyclique (GAMPc) à partir de GTP et d'ATP en présence d'ADN cytosolique[3] ; la protéine STING d'autre part (de l'anglais Stimulator of Interferon Genes), présente sur le réticulum endoplasmique[4] et qui déclenche la production d'interférons de type I en présence de GAMPc[5]. L'ADN est normalement absent du cytosol des eucaryotes car il est concentré dans le noyau et certains organites (mitochondries, chloroplastes) de leurs cellules ; la présence d'ADN dans le cytosol de ces cellules est associée à la cancérogenèse, à l'infection par des virus ou à l'invasion par des bactéries intracellulaires[6] : le rôle de la voie cGAS-STING est de détecter cet ADN cytosolique et d'induire une réponse immunitaire en conséquence.

La protéine STING déclenche la phosphorylation des facteurs de transcription STAT6 et IRF3 sous l'effet de la kinase TBK1 (TANK-binding kinase 1)[7]. Le facteur IRF3 peut ensuite agir dans le noyau pour induire la transcription de gènes d'interférons[8], réponse déterminante contre les virus à ADN, tandis que le facteur STAT6 active des chimiokines telles que CCL2 et CCL20 (en)[9].

Le système immunitaire inné repose sur des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (PRR) codés dans les lignées germinales permettant d'identifier les motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP)[10]. La détection d'un PAMP par un PRR génère une cascade de réactions de signalisation conduisant à la transcription des gènes associés avec la réponse immunitaire. Dans la mesure où tous les agents pathogènes ont un génome constitué d'acides nucléiques, ces derniers sont des PAMP pouvant être détectés par des PRR pour activer le système immunitaire[11].

Notes et références

  1. ↑ (en) Hui Yang, Hanze Wang, Junyao Ren, Qi Chen et Zhijian J. Chen, « cGAS is essential for cellular senescence », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 114, no 23,‎ , E4612-E4620 (PMID 28533362, PMCID 5468617, DOI 10.1073/pnas.1705499114, lire en ligne)
  2. ↑ (en) Katherine C. Barnett, Julia M. Coronas-Serna, Wen Zhou, Michael J. Ernandes, Anh Cao, Philip J. Kranzusch et Jonathan C. Kagan, « Phosphoinositide Interactions Position cGAS at the Plasma Membrane to Ensure Efficient Distinction between Self- and Viral DNA », Cell, vol. 176, no 6,‎ , p. 1432-1446.e11 (PMID 30827685, PMCID 6697112, DOI 10.1016/j.cell.2019.01.049, lire en ligne)
  3. ↑ (en) Lijun Sun, Jiaxi Wu, Fenghe Du, Xiang Chen et Zhijian J. Chen, « Cyclic GMP-AMP Synthase Is a Cytosolic DNA Sensor That Activates the Type I Interferon Pathway », Science, vol. 339, no 6121,‎ , p. 786-791 (PMID 23258413, PMCID 3863629, DOI 10.1126/science.1232458, lire en ligne)
  4. ↑ (en) Hiroki Ishikawa et Glen N. Barber, « STING an Endoplasmic Reticulum Adaptor that Facilitates Innate Immune Signaling », Nature, vol. 455, no 7213,‎ , p. 674-678 (PMID 18724357, PMCID 2804933, DOI 10.1038/nature07317, lire en ligne)
  5. ↑ (en) Hiroki Ishikawa, Zhe Ma et Glen N. Barber, « STING regulates intracellular DNA-mediated, type I interferon-dependent innate immunity », Nature, vol. 461, no 7265,‎ , p. 788-792 (PMID 19776740, PMCID 4664154, DOI 10.1038/nature08476, lire en ligne)
  6. ↑ (en) Robert O. Watson, Samantha L. Bell, Donna A. MacDuff, Jacqueline M. Kimmey, Elie J. Diner, Joanna Olivas, Russell E. Vance, Christina L. Stallings, Herbert W. Virgin et Jeffery S. Cox, « The cytosolic sensor cGAS detects Mycobacterium tuberculosis DNA to induce type I interferons and activate autophagy », Cell Host & Microbe, vol. 17, no 6,‎ , p. 811-819 (PMID 26048136, DOI 10.1016/j.chom.2015.05.004, Bibcode 4466081, lire en ligne)
  7. ↑ (en) Dara L. Burdette et Russell E. Vance, « STING and the innate immune response to nucleic acids in the cytosol », Nature Immunology, vol. 14, no 1,‎ , p. 19-26 (PMID 23238760, DOI 10.1038/ni.2491, lire en ligne)
  8. ↑ (en) Susan E. Collins, Ryan S. Noyce et Karen L. Mossman, « Innate Cellular Response to Virus Particle Entry Requires IRF3 but Not Virus Replication », Journal of Virology, vol. 78, no 4,‎ , p. 1706-1717 (PMID 14747536, PMCID 369475, DOI 10.1128/JVI.78.4.1706-1717.2004, lire en ligne)
  9. ↑ (en) Jianli Tao, Xiang Zhou et Zhengfan Jiang, « cGAS‐cGAMP‐STING: The three musketeers of cytosolic DNA sensing and signaling », IUBMB Life, vol. 68, no 11,‎ , p. 858-870 (PMID 27706894, DOI 10.1002/iub.1566, lire en ligne)
  10. ↑ (en) Xin Cai, Yu-Hsin Chiu et Zhijian J.Chen, « The cGAS-cGAMP-STING Pathway of Cytosolic DNA Sensing and Signaling », Molecular Cell, vol. 54, no 2,‎ , p. 289-296 (PMID 24766893, DOI 10.1016/j.molcel.2014.03.040, lire en ligne)
  11. ↑ (en) Claudia Gürtler et Andrew G. Bowie, « Innate immune detection of microbial nucleic acids », Trends in Microbiology, vol. 21, no 8,‎ , p. 413-420 (PMID 23726320, PMCID 3735846, DOI 10.1016/j.tim.2013.04.004, lire en ligne)