Il est le seul fils survivant de Henry Wriothesley (3e comte de Southampton) (1573-1624) de son épouse Elizabeth Vernon (1572-1655), fille de John Vernon (décédé en 1592) de Hodnet, Shropshire.
Il accède au comté après le décès de son père en 1624, après quoi il fréquente le St. John's College de Cambridge[1]. Au début, il se range du côté des partisans du Parlement dans les controverses menant à la guerre civile anglaise, mais, réalisant que ce parti est enclin à la violence, il devient un partisan fidèle du roi. Tout en restant très fidèle au monarque déchu, il travaille pour la paix et représente le roi aux conférences de paix de 1643 et à Uxbridge en 1645[2]. Il est autorisé à rester en Angleterre après avoir payé au Comité des amendes de plus de 6 000 £.
Plusieurs mois après la restauration de la monarchie en 1660, Lord Southampton est nommé Lord grand trésorier (le ), poste qu'il occupe jusqu'à sa mort. Samuel Pepys admire l'intégrité de Southampton et le stoïcisme avec lequel il a enduré sa douloureuse dernière maladie, mais a clairement des doutes sur sa compétence en tant que trésorier.
Le nom de Lord Southampton demeure à Londres puisque Southampton Row et Southampton Street in Holborn sont nommées en son honneur[3].
Mariages et enfants
Portrait c. 1638 de Rachel de Massué, première épouse de Southampton, par van Dyck
Avec Lady Elizabeth Leigh, fille de Francis Leigh (1er comte de Chichester) dont il hérite le titre de comte de Chichester[4]. Par Elizabeth Leigh, il a une autre fille :
Avec Lady Frances Seymour, fille de William Seymour (2e duc de Somerset) (1587-1660) de sa seconde épouse, Lady Frances Devereux. Il n'a pas d'enfants.
