Elle réalise ensuite plusieurs courts-métrages féministes, puis Smithereens, premier film américain indépendant présenté en compétition au festival de Cannes, à l'édition de 1982[1].
Son second long-métrage de fiction, la comédie Recherche Susan désespérément, sortie en 1985, avec la chanteuse Madonna dans le rôle principal, est un film à gros budget et un gros succès[1],[2]. C'est Susan Seidelman qui choisit Madonna, dont c'est le premier film[2]. À la suite de quoi elle tourne une vingtaine de films, des comédies toujours, mais qui ne rencontrent pas le même succès[1],[3].
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