Ordonné prêtre le , il exerce les fonctions de vice-recteur du séminaire de Reggio d'Émilie jusqu'en 1934, année où il devient aumônier de l'université du Sacré-Cœur de Milan. Durant la Seconde Guerre mondiale, de 1940 à 1943, il est aumônier dans la marine, puis aumônier de l'Action catholique et de la Fédération italienne du scoutisme.
Élevé à la dignité de Monsignor le , il devient secrétaire du comité de l'Année sainte1950, à propos de laquelle il déclare : « La grande découverte de cette année est que, dans un monde apparemment sceptique et indifférent, il existe un puissant courant de foi »[1].
Durant son séjour à Milan, Sergio Pignedoli se lie d'amitié avec le cardinal Giovanni Battista Montini, futur pape Paul VI. Il reçoit ensuite la charge de délégué apostolique pour l'Afrique de l'Ouest et du Centre (1960-1964) puis pour le Canada (1964-1967). Il participe également au concile Vatican II.
Sergio Pignedoli est l'un des cardinaux électeurs des deux conclaves d'août et d', qui élisent respectivement Jean-Paul Ier et Jean-Paul II, et les médias le considèrent comme « papable » en ces deux occasions[2],[3].
Le cardinal Pignedoli est mort d'un thrombus pulmonaire lors d'une visite dans sa ville natale de Reggio d'Émilie, à l'âge de 70 ans[4].
