Duffy est né et a grandi à Hayward dans le nord du Wisconsin, au sein d'une famille de 11 enfants[2].
En 1997, il participe à la sixième saison de l'émission de téléréalité de MTV, The Real World à Boston[3]. L'année suivante, il participe à Road Rules: All Stars[4].
En 1999, il obtient son juris doctor et devient avocat[5]. Il devient procureur spécial dans le comté d'Ashland en 2000. Il apparaît en 2001 dans la téléréalité The Real World/Road Rules Challenge. Il est nommé procureur du comté en par le gouverneur Scott McCallum. Il est élu puis réélu à ce poste sans opposition en 2002, 2004, 2006 et 2008. En 2003, il apparaît avec sa femme dans The Real World: The Wedding Video, tourné en 1999[6].
Représentant des États-Unis
En 2010, il se présente à la Chambre des représentants des États-Unis dans le 7e district du Wisconsin. Le démocrate sortant Dave Obey, élu depuis 41 ans, ne se représente pas[7]. Lors de la primaire républicaine, il bat Dan Mielke, un fermier du Tea Party[7], avec 66 % des suffrages[8]. Bien que le district ait voté à 56 % pour Barack Obama en 2008, Sean Duffy est en tête dans les sondages[9]. Porté par une vague républicaine, il est élu représentant avec 52,1 % des voix contre 44,4 % pour la sénatrice démocrate Julie Lassa[10]. Il est la première personnalité issue de la téléréalité à être élue au Congrès[4].
Lors du redécoupage des circonscriptions suivant le recensement de 2010, la législature du Wisconsin rend son district plus favorable aux républicains[11]. Le district, qui comprend la moitié nord de l'État, est considéré comme un « swing district »[12] pouvant basculer du côté républicain comme du côté démocrate. Il est réélu avec 56,1 % des voix en 2012[10]. Il est facilement reconduit lors des élections de 2014, 2016 et 2018.
À la fin du mois d', Duffy annonce sa démission du Congrès au pour des raisons personnelles. Il révèle que sa femme est enceinte d'un neuvième enfant, atteint de problèmes cardiaques, dont la naissance est attendue pour la fin octobre[13].
Sean Duffy est marié à Rachel Campos-Duffy, participante de The Real LifeSan Francisco en 1994. Ils se rencontrent durant Road Rules: All Stars en 1998 et se marient l'année suivante[4]. Campos-Duffy deviendrait chroniqueuse sur Fox News[2]. Tous les deux catholiques pratiquants[12], ils ont ensemble huit enfants : Evita, Jack, Lucia-Belen, John-Paul, Paloma, Maria Victoria, Margarita et Patrick Miguel[2].