D'abord militante de la gauche libérale sud-africaine opposée à l'apartheid, Sandra Botha fut membre de la coalition nationale des femmes avant de devenir député en 1999 sous les couleurs du parti démocratique et d'être réélue en 2004 comme député de l'Alliance démocratique.
De 2004 à 2007, elle est la seule élue de l'opposition officielle à détenir un poste cérémonial, celui de vice-présidente de l'Assemblée nationale (3e personnage de l'Assemblée au titre du protocole).
En mai 2007, elle est élue par 30 voix contre 26 voix à Tertius Delport, ancien ministre du gouvernement de Frederik de Klerk, pour succéder à Tony Leon comme chef du groupe parlementaire de l'opposition officielle.
En 2009, après avoir annoncé qu'elle ne solliciterait le renouvellement de ses fonctions comme chef du groupe parlementaire de la DA, elle est nommée ambassadrice d'Afrique du Sud en République tchèque.
Elle est mariée à Andries Botha, ancien chef de l'Alliance démocratique de la province de l'État-Libre. Le couple a 5 enfants.
