Roxane Mesquida passe son enfance au Pradet, dans le Var. Elle prend ses premiers cours de théâtre au lycée du Coudon à La Garde.
Roxane Mesquida est repérée par l'agence Elite Model Management à l'âge de 14 ans et travaille comme mannequin depuis[réf. nécessaire]. Elle est depuis représentée dans le monde entier par l'agence IMG Models.
Elle apparaîtra aussi dans des vidéos d'art pour Opening Ceremony[4] ou encore CoSTUME NATIONAL[5].
Elle sera aussi la muse du créateur de chaussures de luxe Jérôme C. Rousseau[6].
À l'âge de treize ans, alors qu'elle se promène avec sa mère sur une piste cyclable, elle est repérée par le réalisateur Manuel Pradal, en pleine audition pour son film Marie Baie des Anges[7]. Roxane Mesquida fait ainsi ses premiers pas dans le cinéma ; le film est nommé au Festival international du film de Rotterdam 1998.
La jeune actrice de 25 ans décide de tenter sa chance aux États-Unis. Parfaitement bilingue en anglais, elle passe plusieurs mois à New York, où elle suit les cours de théâtre du Barrow Group avec Anne Hathaway, avant de partir s'installer définitivement à Los Angeles.
La jeune femme apparaît également dans le clip de Buck 65, Paper Airplane[8], et dans celui de Gruff Rhys, Shark Ridden Waters[9].
Sur un versant plus grand public, elle décroche ensuite le rôle de Béatrice, la sœur de Louis Grimaldi dans la série télévisée pour adolescents Gossip Girl. Elle tourne trois épisodes diffusés entre 2011 et 2012.
Côté cinéma, elle tient le premier rôle féminin du drame indépendant The Most Fun You Can Have Dying de Kirstin Marcon, et fait partie du casting international du film Kiss of the Damned d'Alexandra Cassavetes (la fille de John Cassavetes).
En 2012, elle rejoint le casting de la seconde saison de la série d'espionnage XIII : La Série. Elle incarne le nouveau personnage de Betty Barnowsky. La série est cette fois arrêtée, à la suite de critiques toujours aussi mauvaises.
L'actrice continue à apparaître dans des projets de Quentin Dupieux, mais revient en France pour un projet plus exposé : en 2014, elle tourne la comédie dramatique Nos futurs, sous la direction de Rémi Bezançon. Le film est un succès critique.
Elle retourne alors au cinéma indépendant : le drame Malgré la nuit (2016), de Philippe Grandrieux, la romance Mercury in Retrograde (2017), de Michael Glover Smith, le thriller Burning Shadow (2018), réalisé par le français Alexandre Nahon ; elle joue aussi les Françaises perdues à New York pour porter Homesick du jeune réalisateur Frédéric Da[10].
À la suite de sa collaboration avec Quentin Dupieux, alias Mr. Oizo, et Gaspard Augé du duo electro Justice sur le tournage de Rubber, Roxane Mesquida se lance dans une activité de DJ avec son compagnon, le rappeur américain MDNA[12].
Roxane Mesquida réside dans l’ancienne demeure de Charlie Chaplin à West Hollywood[13].
Elle coécrit un livre avec sa mère, l’écrivaine Françoise Mesquida[14], intitulé Mémoires de fœtus.
Elle est mariée au musicien et réalisateur Frédéric Da en . Ils ont une fille[15].
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