La route 221 débute à Salt Pond au croisement de la route 220, non loin de l'intersection de cette dernière avec la route 222. Elle suit la rive est de la baie de Burin sur huit kilomètres, en se dirigeant vers le sud. Elle traverse ensuite Burin en tant que rue principale ainsi que les villages de Port au Bras et de Mortier. Elle se termine à Fox Cove au croisement de Dimmer's Lane[2].
