En 1982, à 27 ans, il adhère à Alliance populaire (AP), dont il devient rapidement responsable de l'organisation territoriale dans la section de Murcie. Il est nommé dès l'année suivante responsable des questions territoriales au comité exécutif régional, avant d'être élu, en 1987, vice-président de la fédération de la région de Murcie.
Un élu de la ville de Murcie
Cette même année, il est élu au conseil municipal de Murcie, où il occupe les fonctions de porte-parole et président du groupe de l'AP, qui se transforme en Parti populaire (PP), en 1989. Chef de l'opposition au maire socialiste José Méndez Espino, il se présente contre lui, en tant que tête de liste du PP, aux élections municipales de 1991.
Bien qu'arrivé en tête avec 40,6 % des voix et 13 sièges, soit un point d'avance et autant de sièges que son adversaire, il reste dans l'opposition à la suite de l'alliance entre Espino et la Gauche unie (IU), qui détient alors 3 élus. Au mois de novembre suivant, il remplace Juan Ramón Calero, ancien porte-parole de l'AP au Congrès des députés, à la présidence de la fédération du PP.
Dix-neuf ans à la présidence de la région de Murcie
À ce titre, il conduit les conservateurs à une nette victoire aux élections régionales de 1995. Il remporte en effet 52,3 % des suffrages exprimés et 26 députés sur 45, offrant une progression de vingt points et neuf sièges à sa formation. Le 3 juillet suivant, Ramón Luis Valcárcel remplace María Antonia Martínez, première femme à avoir dirigé une communauté autonome, comme président de la région de Murcie.
Après avoir confirmé cette domination lors du scrutin de 1999, avec 52,9 % des voix et autant d'élus, il accroît l'emprise du PP sur la région de Murcie lors du scrutin de 2003, où il obtient 56,6 % des suffrages et 28 sièges. Il augmente encore son score en 2007, remportant 58,4 % des voix, un record national, et 29 élus, soit presque les deux tiers de l'Assemblée de la région de Murcie.
Alors qu'il avait annoncé, le , qu'il ne serait pas candidat à sa succession aux élections de 2011[1], il fait savoir, en , qu'il compte se présenter pour un cinquième mandat, affirmant y avoir été encouragé par de nombreuses personnes[2]. Après avoir été choisi, en , pour prendre la présidence du Comité des régions de l'Union européenne en 2012, il remporte aisément les élections régionales de 2011, avec 58,8 % des suffrages exprimés et 33 sièges, n'en laissant donc que 12 à l'opposition de gauche, ce qui constitue alors un écart historique.
Candidat aux élections européennes du 25 mai 2014, il annonce sa démission avant la tenue du scrutin. Il est remplacé le par Alberto Garre, vice-président de l'Assemblée régionale. À l'ouverture de la législature le 1er juillet, il devient vice-président du Parlement européen.
