Polow est né et a grandi à Atlanta, en Géorgie. Sa mère est née au Japon[5]. Adolescent, Polow écoute du hip-hop, notamment UGK, les Geto Boys et 8 Ball and MJG. Karesha, sa petite sœur l'aide ensuite à jouer du synthétiseur et à utiliser une MPC. Polow jouait au football américain et au basket-ball pour la Mount Vernon Christian Academy. Après de bons résultats, il intègre le Morehouse College pour passer un baccalauréat en comptabilité. Mais il quitte l'école pour poursuivre une carrière dans le rap, avec son groupe Jim Crow. Ils signent sur Sony Records en 1999 et y sortent deux albums : Crow's Nest (1999) et Right Quick (2001), avant d'être virés. Fortement déçu, Polow décide de former un groupe de hip-hop du Sud avec Bubba Sparxxx, Sean P, Pastor Troy, G Rock, et Timbaland.
Polow se lance ensuite dans la production musicale vers 2001. Il envoie une cassette de ses premiers beats au président d'Interscope Records, Jimmy Iovine. Ses productions sont ensuite utilisés par Ludacris (Runaway Love), les Pussycat Dolls (Buttons) ou encore par Tru-Life (This Is the Life), entre autres[6]. En 2007, il fonde le label Zone 4, sur lequel sont signés Keri Hilson, Rich Boy, I15 et YV. En 2008, Polow est nommé auteur-compositeur de l'année à la 56e édition des BMI Pop Awards[7].
En 2011, Chris Brown organise une listening party à Atlanta aux côtés de Ludacris, Akon et Polow Da Don[8]. En 2014, Polow Da Don compare Nicki Minaj à Missy Elliott avec son titre Anaconda auquel il participe au clip vidéo[9]. En 2015, il participe à la production de la chanson Pay Me de Siobhan Bell et Iamiami[10].
