Papamichael est venu aux États-Unis à l'âge de six ans, quand son père est allé travailler en tant que chef décorateur pour John Cassavetes. Il a étudié la photographie et l'art à l'Université de Munich, et a obtenu un diplôme en beaux-arts en 1982. Il a appris la photographie rapidement, en commençant par La Danse des Damnés (Dance of the Damned) en 1988. Phedon a fait ses débuts de réalisateur avec des artistes de Showtime en 1992. Il réalise en 1994 son premier film, Dark Side of Genius. Il a été membre de l'American Society of Cinematographers (ASC) depuis 2000. La même année, il a remporté le Prix Vision au Festival du film d'Avignon pour son film L'Été de mes 27 baisers.
En , Phedon Papamichael a été embauché pour diriger Inside, un film thriller-horreur basé sur un scénario de Brad Keene. Le long métrage sort en 2008.
