Keenan nait à Oxford dans le Mississippi, son père, ancien musicien, est un évaluateur immobilier local en Nouvelle-Orléans. Passant toute sa jeunesse en Nouvelle-Orléans, il se met à la guitare très tôt grâce à son père, et rejoint le groupe Graveyard Rodeo. Durant leurs concerts dans la région, il se lie d'amitié avec les membres du groupe Corrosion of Conformity et rejoint finalement le groupe au début des années 1990, en tant que second guitariste. Après le départ de Karl Angell en 1993, Keenan se voit alors offrir l'occasion d'être le chanteur du groupe.
Keenan auditionna pour la place vacante de bassiste du groupe Metallica après le départ de Jason Newsted, on peut d'ailleurs le voir dans le dvd "Some Kind of Monster". À propos de cette audition, Pepper expliqua : "si j’avais rejoint Metallica je n’aurai plus été Pepper Keenan, je serai simplement devenu le bassiste de Metallica". [1] mais il en reste que selon Pepper "pour moi ça a été une expérience incroyable, jouer Master Of Puppets avec Metallica". [2]
Tout comme son ami Hetfield, il partage la même passion de la restauration de voitures et de motos, il est de plus fan de NASCAR. D'ailleurs Hetfield apparait sur une des chansons de l'album Wiseblood de Corrosion of Conformity. Pepper est aussi un grand fan de Black Sabbath ainsi que de ZZ Top et Led Zeppelin[1].
De plus à ses moments perdus, Pepper restaure sa maison, son bar ou les maisons de ses amis dans les environs de La Nouvelle-Orléans, qui fut dévastée par l'ouragan Katrina.
