En tant que cadet d'une branche cadette, le jeune prince est d'abord destiné à une carrière ecclésiastique. Il est nommé évêque de Toul dès 1624, puis cardinal in pectore en 1626 par Urbain VIII, sans avoir été ordonné prêtre, ce qui est fréquent dans le monde des dirigeants de l'époque (comme au siècle suivant le cardinal Dubois, premier ministre Français). Sa création est révélée le mais il ne reçoit jamais le chapeau ni le titre cardinalice[1].
C'est le prétexte qui permet au roi de France de faire envahir le Barrois et la Lorraine en . Nicolas-François étant plus apprécié des Français que lui, Charles IV juge préférable d'abdiquer en faveur de son frère le .
Nicolas-François s'accorde par provision une dispense pour un mariage avec sa cousine Claude-Françoise de Lorraine (1612-1648), fille du défunt duc Henri II, envoie le lendemain au pape une lettre pour signaler les raisons pour lesquelles il renonce au cardinalat, se fait relever de ses vœux et épouse le sa cousine, contrecarrant les projets du roi de France, pour que celle-ci ne soit pas mariée à un prince étranger, la loi salique ne s'appliquant pas en Lorraine et Barrois.
La population des duchés reste profondément hostile à l'occupant français, à l'image de Pierre Fourier, curé de Mattaincourt réputé pour la sainteté de sa vie et qui meurt en exil ou Jacques Callot, artiste graveur, qui, en réponse à la demande de Louis XIII de graver une plaque commémorative de la prise de Nancy, répond qu'il préférait « perdre le bras ».
Cela, ainsi que le mariage inopiné du « cardinal », incite les Français à mettre la famille ducale en résidence surveillée. Le , Nicolas-François et son épouse parviennent à s'échapper. Respectivement déguisés en page et en valet, ils gagnent ainsi la Franche-Comté, terre espagnole[2]. Ils se rendent ensuite en Toscane chez leur tante Christine, épouse du grand duc, puis chez leur oncle, le duc de Bavière Maximilien Ier à Munich en et enfin à Venise où ils séjournent dix-huit ans. La duchesse Claude meurt en couches en 1648 laissant cependant deux fils et une fille survivants qui assurent la continuité dynastique.
En 1654, après l'arrestation par les troupes du roi d'Espagne de l'intrigant Charles IV (qui a conservé ses titres malgré son abdication), il prend le commandement de l'armée Lorraine.
Devant le refus espagnol de libérer le duc, il se rallie à la France et s'illustre avec son fils Charles à la bataille des Dunes le . Ses victoires permettent la libération de son frère, et sa collaboration avec le royaume de France permet la restitution des duchés à Charles IV (1661). Il meurt en à Nancy où il a fait rapatrier le corps de son épouse.
Cependant, les intrigues de l'imprudent Charles IV entraînèrent une nouvelle occupation des duchés par les troupes françaises qui dure plus d'un quart de siècle.
↑Laurent Jalabert et Pierre-Hippolyte Pénet, La Lorraine pour horizon. La France & les duchés, de René II à Stanislas, Milan, SilvanaEditoriale, , 155 p., p. 77
