Il joue son premier match dans les majeures le avec les Giants. Il joue 39 parties durant cette saison et obtient son premier coup sûr à son second match, le 12 juin contre les Blue Jays de Toronto[2].
Outre sa participation aux Jeux olympiques d'été, Schierholtz passe la majeure partie de l'année 2008 dans les ligues mineures et est rappelé en fin de saison par les Giants pour 19 parties. Il en profite pour réussir son premier coup de circuit en carrière le 6 septembre face à Jesse Chavez des Pirates de Pittsburgh[3].
En 2011, il affiche sa moyenne au bâton la plus élevée en carrière pour une saison complète (,278) et atteint des records personnels de coups sûrs (93), circuits (9) et points produits (41).
Schierholtz, un frappeur gaucher, est un des rares joueurs des majeures à ne pas utiliser de gants lorsqu'il se présente au bâton[4]. En défensive, la force de ses lancers en provenance du champ extérieur est particulièrement redoutée[5].
Schierholtz est utilisé à nouveau comme réserviste en 2012 à San Francisco. Il frappe pour ,257 avec 5 circuits et 17 points produits en 77 parties jouées.
Phillies de Philadelphie
Le , Schierholtz et deux joueurs d'avenir (le receveurTommy Joseph et le lanceur droitier Seth Rosin) sont transférés aux Phillies de Philadelphie en retour du voltigeur Hunter Pence[6]. Schierholtz frappe pour ,273 avec un circuit et cinq points produits en 37 matchs pour les Phillies, complétant sa saison 2012 avec six longues balles, 21 points produits et une moyenne de ,257 en 114 parties jouées pour San Francisco et Philadelphie.
Cubs de Chicago
Le , il rejoint officiellement les Cubs de Chicago, avec qui il signe un contrat d'un an à 2,25 millions de dollars[7]. Il dispute 137 matchs en 2013 pour les Cubs, égalant son total de 2010 pour le plus grand nombre de parties jouées en une saison. Il établit des sommets personnels en offensive avec 116 coups sûrs, 32 doubles, 68 points produits et 56 points marqués. Sa moyenne au bâton s'élève à ,251.
En janvier 2014, il paraphe une entente de 5 millions de dollars pour une autre saison à Chicago[8] mais y fait suite par une décevante campagne : 6 circuits, 10 doubles, 33 points produits, moyenne au bâton de ,192 et moyenne de présence sur les buts de ,240 en 99 matchs joués. Il est libéré de son contrat par les Cubs le .
Nationals de Washington
Le , il signe un contrat des ligues mineures avec les Nationals de Washington[9]. Il termine la saison régulière avec 7 circuits, 37 points produits et une moyenne au bâton de ,195 en 122 parties jouées, soit 99 pour les Cubs et 23 chez les Nationals. Avec Washington, il fait face à son ancienne équipe, les Giants, dans la Série de division de la Ligue nationale : il réussit un double et soutire deux buts-sur-balles en 3 passages au bâton.
En 2015, Schierholtz évolue au Japon pour les Hiroshima Toyo Carp de la Ligue centrale. Il y frappe 10 circuits en 65 matchs et sa moyenne au bâton se chiffre à ,250[12].
