Multiomique

La multiomique se propose de rassembler diverses disciplines omiques des biotechnologies à travers le calcul et l'analyse informatique croisés.

Partie de	Biologie computationnelle

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La multiomique est une discipline de la biotechnologie alliant les dernières avancées et analyses des champs de recherche de la génomique, de la métabolomique, de la transcriptomique et de la protéomique. Elle est parfois aussi appelée: omique intégrative, panomique ou pan-omique^[1].

Le terme peut être décrit comme une approche d'analyse biologique dans laquelle les ensembles de données sont des « omes » multiples, tels que le génome, le protéome, le transcriptome, l'épigénome, le métabolome et le microbiome (c'est-à-dire un métagénome et/ou un métatranscriptome, selon la manière dont il est séquencé) en d'autres termes, l'utilisation de multiples technologies omiques pour étudier la vie de manière croisée.

En combinant ces omiques, on peut analyser des mégadonnées biologiques pour trouver de nouvelles associations entre des entités biologiques, ou encore repérer des biomarqueurs pertinents et construire des marqueurs physiologiques. Ce faisant, la multiomique intègre diverses données omiques pour trouver une relation ou une association « géno-phéno-envirotype » cohérente.

La publication de la structure de l'ADN par Francis Crick et James Watson le 25 avril 1953 marqua un tournant dans l'étude de la génomique^[2]. Elle peut être vue comme le point de départ historique du développement d'études transversales et croisées dans le futur domaine de la biotechnologie. Ces avancées amèneront la création de la multiomique comme discipline, à la fin du XX^e siècle.

La lecture et l'étude du transcriptome, à partir des années 1980, permet progressivement d’identifier et de quantifier les produits de l’expression des gènes d’une cellule ou d’un tissu dans un environnement donné^[2] ; c'est le début d'une vision « méta » des effets de l'expression génétique dans l'organisme humain (ex: la phénotypologie).

Une évolution nette du nombre de publications incluant la multiomique — dans leur méthodologie ou leur sujet — apparaît à la fin des années 2000 (cf. graphique Pubmed ci-contre) ; ce nombre passant de zéro en 2000 à plus de 400 par an en 2018 ; ce chiffre croissait alors de manière exponentielle.

Une branche de la multiomique s'intéresse à l'analyse des données « multiniveau » d'une cellule unique, appelée « multiomique unicellulaire^[3] ». Cette approche nous donne une résolution sans précédent dans l'examen des transitions au niveau unicellulaire, applicable notamment (mais pas exclusivement) dans tous les domaines médicaux^[4]. Un avantage par rapport à l'analyse en masse est d'atténuer les facteurs de confusion, provenant de la variation d'une cellule à l'autre, ce qui permet de découvrir des architectures tissulaires hétérogènes.

Ces méthodes parallèles d'analyse génomique et transcriptomique à l'échelle unicellulaire peuvent être basées sur « l'amplification simultanée »^[5] ou la séparation physique de l'ARN et de l'ADN génomique. Elles permettent d'obtenir des informations qui ne peuvent être obtenues uniquement à partir de l'analyse transcriptomique, car les données ARN ne contiennent pas de régions génomiques non codantes ni d'informations concernant la variation du nombre de copies, par exemple. Une extension de cette méthodologie est l'intégration des transcriptomes unicellulaires aux méthylomes unicellulaires, en combinant le séquençage au bisulfite à l'ARN-Seq unicellulaire^[6]. Il existe également d'autres techniques pour interroger l'épigénome, comme l'« ATAC-Seq unicellulaire »^[7] et le « Hi-C unicellulaire ».

Un défi différent, mais connexe, est l'interaction des données protéomiques et transcriptomiques^[8]. Cette approche consiste à séparer physiquement les lysats de cellules uniques en deux, en traitant la moitié pour l'ARN et l'autre moitié pour les protéines. La teneur en protéines des lysats peut être mesurée par des « essais d'extension de proximité » (en anglais: « PEA »)^[9], par exemple, qui utilisent des anticorps codés par l'ADN. Une autre approche utilise une combinaison de sondes ARN à métaux lourds et d'anticorps protéiques pour adapter la cytométrie de masse à une analyse multiomique.

Parallèlement aux progrès de la « biologie à haut débit » – utilisant notamment les mégadonnées, les applications de l'apprentissage automatique aux besoins de l'analyse de données biomédicales sont toujours en plein essor. L'intégration de l'analyse de données multiomiques et de l'apprentissage automatique conduisit à la découverte de nouveaux biomarqueurs. Par exemple, l'une des méthodes du projet mixOmics met en œuvre un procédé basé sur la régression des moindres carrés partiels pour la sélection de caractéristiques (on appelle alors celles-ci des « biomarqueurs putatifs »). Un cadre statistique unifié pour l'intégration de données hétérogènes intitulé "Regularized Generalized Canonical Correlation Analysis" (RGCCA^{[10],[11],[12],[13]}) permet de réaliser ces analyses intégratives pour l'identification de biomarqueurs putatifs. RGCCA est disponible au travers du package R RGCCA.

La multiomique promet actuellement de combler des lacunes dans la compréhension de la santé et des maladies humaines. De nombreux chercheurs travaillent sur des moyens de générer et d'analyser des données multiomiques liées aux maladies^[14].

Les applications vont de la compréhension des interactions hôte-pathogène et des maladies infectieuses^[15] à une meilleure compréhension des maladies chroniques et complexes non transmissibles et à l'amélioration de la médecine personnalisée^[16].

Le Projet microbiote humain utilise largement les techniques de la multiomique décrits ci-dessus. La deuxième phase du projet (170 000 000$) est axée sur l'intégration des données des patients à différents ensembles de données omiques, en tenant compte de la génétique de l'hôte, des informations cliniques et de la composition du microbiome^[17].

La phase 1 était axée sur la caractérisation des communautés cellulaires dans différents sites corporels. La phase 2 se concentre sur l'intégration des données multiomiques de l'hôte et du microbiome aux maladies humaines. Plus précisément, le projet utilise la multiomique pour améliorer la compréhension de l'interaction entre les microbiomes intestinaux et nasaux et le diabète de type 2^[18]; les microbiomes intestinaux et les maladies inflammatoires de l'intestin; et les microbiomes vaginaux et la naissance prématurée^[19].

La complexité des interactions dans le système immunitaire humain entraine la production d'une multitude de données omiques multi-échelles liées à l'immunologie^[20]. L'analyse de données multi-omiques est déjà utilisée pour recueillir de nouvelles informations sur une réponse immunitaire aux maladies infectieuses (comme le chikungunya pédiatrique) ainsi qu'à des maladies auto-immunes non transmissibles. Par exemple, la multiomique fut centrale dans la découverte de l'association entre les changements des métabolites du plasma et le transcriptome du système immunitaire et la réponse à la vaccination contre le zona.

Le projet Bioconductor regroupe une variété de paquets R (un ensemble exprimable de lignes de code) visant à intégrer des données omiques :

• (en) omicade4, pour l'analyse de co-inertie multiple d'ensembles de données multi omiques^[21]
• (en) MultiAssayExperiment, qui offre une interface Bioconductor pour les échantillons superposés^[22].
• (en) IMAS, un paquetage axé sur l'utilisation de données multi omiques pour l'évaluation de l'épissage alternatif^[23]
• (en) bioCancer, un paquetage pour la visualisation de données multiomiques sur le cancer^[24]
• (en) mixOmics, une suite de méthodes multivariées pour l'intégration de données^[25].
• (en) MultiDataSet, un paquetage pour l'encapsulation de plusieurs ensembles de données^[26].

Le package RGCCA implémente un cadre statistique flexible pour l'intégration de données hétérogènes. Le package RGCCA est disponible sur le CRAN.

D'autres outils existent :

• (en) PaintOmics, une ressource Web pour la visualisation d'ensembles de données multi-omiques^[27].
• (en) SIGMA, un programme Java axé sur l'analyse intégrée des ensembles de données sur le cancer^[28].
• (en) iOmicsPASS, un outil en C++ pour la prédiction de phénotypes basée sur les données multiomiques^[29].
• (en) Grimon, une interface graphique « R » pour la visualisation de données multiomiques^[30].
• (en) Omics Pipe, un cadre en Python pour l'automatisation reproductible de l'analyse des données multiomiques^[31].

L'une des principales limitations des études omiques classiques est l'analyse d'un seul niveau de complexité biologique. Par exemple, les études transcriptomiques peuvent fournir des informations au niveau du transcrit, mais de nombreuses entités différentes contribuent à l'état biologique de l'échantillon (variantes génomiques, modifications post-traductionnelles, produits métaboliques, organismes en interaction, etc.). Avec l'avènement de la « biologie à haut débit », il devient de plus en plus abordable d'effectuer des mesures multiples, ce qui permet d'établir des corrélations et des déductions interdisciplinaires ou « transdomaines » (par exemple, les niveaux d'ARN et de protéines). Ces corrélations aident à la construction de réseaux biologiques plus complets, comblant ainsi les lacunes de nos connaissances.

L'intégration des données n'est cependant pas une tâche facile. Pour faciliter le processus, des groupes ont créé des bases de données pour explorer systématiquement les données multiomiques :

• (en) The Pancreatic Expression Database, intégrant des données relatives au tissu pancréatique^[32];
• (en) LinkedOmics reliant les données des ensembles de données sur le cancer (notamment issues du TCGA)^[33];
• (en) OASIS, une ressource en ligne pour les études générales sur le cancer^[34];
• (en) BCIP, une plateforme pour les études sur le cancer du sein;
• (en) C/VDdb, reliant les données de plusieurs études sur les maladies cardiovasculaires^[35];
• (en) ZikaVR, une ressource multiomique pour les données sur le virus Zika^[36];
• (en) Ecomics, une base de données multi-omique normalisée pour les données sur Escherichia coli^[37];
• (en) GourdBase, intégrant les données d'études sur la courge^[38];
• (en) MODEM, une base de données pour les données multi-niveaux sur le maïs^[39];
• (en) SoyKB, une base de données pour des données multiniveaux sur le soja^[40];
• (en) ProteomicsDB, une ressource multi-omique (et multi-organismes) pour la recherche en sciences de la vie. Le portail contient aussi une boîte à outils d'analyse de schémas génétiques de co-expressions.

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De nombreux organes de recherche (publiques et privés) à travers le monde utilisent la multiomique de façon croissante depuis les années 1990 :

L'Institut Pasteur (France) mène des recherches multiomiques depuis les années 2000; En 2018, il inaugure deux bâtiments consacrés intégralement à la recherche des omiques (« omics »), spécialement en biomique et bioinformatique^[41], encourageant ainsi au niveau mondial la pratique de l'analyse croisée de mégadonnées telle que pratiquée en multiomique.

Des centres et instituts américains, tels que l'université de Californie^[42], l'Institut Bonanza Creek pour la recherche en biologie arctique^[43] (Université de l'Alaska), ou encore le département des sciences informatiques l'université Stony Brook^[44] de New York.

L'Institut Francis Crick (Royaume-Uni) mène depuis les années 2010 des études multiomiques^[45].

Depuis les années 2010 également, la Chine a lancé un plan gouvernemental pour l'utilisation de la multiomique dans certains laboratoires de recherche^[46], notamment à l'Académie chinoise des sciences agricoles^[47].

Jusqu'en 2018, le site Omicx (basé à Rouen, France) répertoriait une centaine de logiciels liés à l'analyse de données multiomiques, ainsi que la plupart des bases de données sur le sujet^[48]. Le site est à présent à l'arrêt.

En 2021, l'Institut Max Planck pour la génétique moléculaire-MPIMG (Allemagne) crée un algorithme capable d'identifier des expressions génétiques cancéreuses, même en l'absence de modification de l'ADN en question^[49]. Cette avancée permet d'identifier 165 gènes cancéreux supplémentaires.

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Grâce à la protéomique chez des bactéries, la multiomique peut par exemple faire avancer drastiquement la recherche de nouveaux antibiotiques. En 2020, une équipe de l'université de la Ruhr (Allemagne) a profilé le protéome de Bacillus subtilis et établi une bibliothèque des modifications de ses 486 protéines face à 91 médicaments antibiotiques sur le marché. Leur objectif était de définir le mode d'action d'une molécule candidate au titre d'antibiotique, en le comparant à ceux de médicaments connus. L'expérience a validé deux médicaments candidats prometteurs, appelés oxadiazioles, au mode d'action complètement novateur^[50]. Cette méthode peut être étendue à d'autres molécules, chez d'autres espèces bactériennes, afin de faire émerger de nouveaux traitements en médecine conventionnelle.

• 
  « Réseaux de coexpression » à partir de plusieurs types de données omiques, servant à mieux appréhender les manières dont ces différents constituants génétiques interagissent.

• (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Multiomics » (voir la liste des auteurs).

• Pierre Douzou, Les Biotechnologies, PUF, 1984.
• A. Henco International Biotechnology Economics and Policy: Science, Business Planning and Entrepreneurship; Impact on Agricultural Markets and Industry; Opportunities in the Healthcare Sector. 2007. (ISBN 978-0-7552-0293-5).
• Axel Kahn et Dominique Lecourt, Bioéthique et liberté, PUF/Quadrige essai, Paris, 2004).
• Dominique Lecourt (dir.), Dictionnaire d’histoire et philosophie des sciences (1999), 4^e rééd. « Quadrige »/PUF, 2006.
• Dominique Lecourt (dir.), Dictionnaire de la pensée médicale (2004), rééd. PUF/Quadrige, Paris, 2004.

• Recherche sur le méta-moteur académique : scinapse.io.

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