Elle est connue pour son rôle de la détective Sarah Linden dans la série d'AMCThe Killing et l'interprétation de Karen Lane, personnage principal féminin dans World War Z aux côtés de Brad Pitt.
Elle se marie en 2008 à l'acteur Alan Ruck qu'on connait entre autres de Spin City ou encore La Folle Journée de Ferris Bueller. Le , elle donne naissance à Vesper Vivianne Ruck, et le , elle donne naissance à Larkin Zouey Ruck.
Elle apparaît dans de nombreuses séries télévisées, notamment dans Big Love où elle joue le rôle des sœurs jumelles Jodeen et Kathy Marquart. Elle interprète également l'héroïne de The Killing (2011), la nouvelle série de la chaine américaine AMC (qui a déjà diffusé des séries telles que Mad Men ou Breaking Bad), qui regroupe pas moins de 2,7 millions de téléspectateurs pour sa première diffusion aux États-Unis. La série reçoit également un très bon accueil de la critique. Elle permet à Mireille Enos d'obtenir une nomination aux Emmy Awards dans la catégorie "meilleure actrice d'une série dramatique".
Elle obtient le rôle féminin principal du film de zombies World War Z de Marc Forster (Neverland, Quantum of Solace) qui est sortie sur grand écran le , et où elle donne la réplique à Brad Pitt. Le film est un succès commercial mais les suites envisagées sont annulées pour des raisons de budget.
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