Disponible en version courte de 4,92 mètres de long (code W251) ou en version longue de 5,16 mètres de long (code V251). La version longue avait un volume maximal de chargement de 2 385 litres.
En 2006 et 2007, ce véhicule pouvait être commandé avec le moteur M156, un V8 essence de 6,2 litres de cylindrée et développant 510 ch (375 kW). Les versions équipées de ce moteur, le R63 AMG et le R63 AMG Long, leur permettait d'accélerer de 0 à 100 km/h à 5,0[2] secondes et 5,1[3] secondes respectivement mais aussi d'atteindre une vitesse maximale limitée à 250 km/h, sur certains marchés ce limiteur pouvait—en option—être remonté à 275 km/h. Cela en fait, encore à ce jour, le monospace de production le plus puissant et le plus rapide du monde. En 2007, il était aussi le plus cher, démarrant à près de 100 000 €[2] et pouvait atteindre près de 140 000 € après options. Ces versions se sont très mal vendues et leur production a été arrêtée au bout de 12 mois, en juin 2007[3]. Au total seulement 322 unitées seront produites dans le monde, 84 en version courte[2] et 238 en version longue[3].
La première génération n'était livrable qu'en 6 places (3 rangées de 2 sièges). Une évolution a été faite en afin de faire revenir ce modèle dans les standards, soit 5 places. En option, elle reste configurable en 6 places et en 7 places.
Elle est équipée de série de la boîte 7G-Tronic, avec levier au volant comme sur la classe M.
La Mercedes Classe R reçoit les mêmes moteurs que ceux montés sur la Classe M phase 2.
Nouvelle génération
Les changements sont visibles à l'extérieur de l'auto ; une calandre avec des airs de Classe E, des phares de ML, le bouclier arrière propose un nouveau pare-chocs et une sortie d'échappement revue. Pour l'intérieur, on retrouve des équipements nouveaux comme un détecteur d'angle mort ou l'appui-tête actif Neck Pro. De nouvelle teintes de carrosserie sont aussi disponibles. Côté moteur, un essence 3.5 V6 de 268 ch et un diesel V6 turbo de 210 ch ou 265 en version 4MATIC (R 300 CDI ou R 350 CDI).
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