Drafté le par les Braves d'Atlanta, il commence sa carrière professionnelle en disputant six matchs consécutifs avec au moins un coup sûr (7 points produits) du 17 au pour Eugene (Simple-A). Il dispute ensuite 92 matches en 1997 en Double-A avec Durham. Il frappe notamment un cycle le 2 mai à Wilmington et est sélectionné pour disputer le All-Star game de la Carolina League.
Il fait ses débuts en Ligue majeure le pour les Atlanta Braves alors qu'il défend principalement les couleurs du club-école des Greenville Braves (125 matches joués) en Double-A lors de cette saison 1998. DeRosa poursuit son apprentissage chez les Richmond Braves en Tripe-A de 1999 à 2001 et participe à l'occasion de quelques rencontres (7 en 1999, 22 en 2000 et 66 en 2001) au match de la MLB sous l'uniforme des Braves d'Atlanta.
Devenu agent libre, il signe chez les Rangers du Texas le . DeRosa joue deux saisons pour les Rangers avant de signer un contrat de plusieurs millions de dollars chez les Cubs de Chicago. Il dispute sa meilleure saison en 2008 avec 20 coups de circuit et 87 points produits en tenant quatre postes différents : 2e base, 3e base, champ droit et champ gauche[1]. Le 31 décembre2008, il signe un contrat d'une saison pour 5,5 millions de dollars chez les Indians de Cleveland[2].
Après la saison 2011, il paraphe une entente d'une saison avec les Nationals de Washington[4]. Il dispute 48 parties comme réserviste pour Washington en 2012, n'obtenant que 16 coups sûrs avec une faible moyenne au bâton de ,188.
Blue Jays de Toronto
Le , DeRosa signe un contrat d'une saison avec les Blue Jays de Toronto[5]. Il frappe pour ,235 en 88 matchs avec les Jays, frappant 7 circuits pour atteindre le nombre de 100 en carrière.
En , il annonce qu'il met un terme à une carrière de 16 saisons dans les grandes ligues[6]. Il accepte une offre de MLB Network pour devenir commentateur sportif[7].