Le , alors qu'il n'a pas été drafté en NBA en juin, il signe un contrat avec les Timberwolves du Minnesota pour participer à la NBA Summer League. Les Timberwolves le signent également pour leur camp d'entraînement. Le , les Timberwolves se séparent de Lucas. Durant la saison 2005-2006, le , il est appelé par les Rockets de Houston alors qu'il joue avec les 66ers de Tulsa en D-League. Il fait ses débuts en NBA le contre les Warriors de Golden State en jouant une seule minute mais en prenant deux rebonds offensifs et distribuant une passe décisive. Il participe à treize rencontres avec les Rockets entre décembre et février. Lucas est le premier joueur des 66ers de Tulsa à être appelé en NBA. Il termine la saison en D-League avec 16,8 points en 34,3 minutes par match.
Le , il signe un contrat de trois ans avec les Rockets de Houston. Durant la saison 2006-2007, les Rockets accèdent aux playoffs qu'ils perdent contre le Jazz de l'Utah en sept matchs au premier tour.
Le , Lucas est l'un des quatre joueurs à être coupé de l'effectif des Rockets avec le début de la saison 2007-2008.
En , il retourne en Italie au Benetton Trévise. En , il est remercié par l'équipe italienne.
En , il signe avec le Thunder d'Oklahoma City mais il est coupé en novembre avant même d'avoir disputé une rencontre avec cette équipe. En , il signe avec les 14ers du Colorado et les aide à remporter le titre de champion de D-League 2008-2009. Le , il signe avec le Saski Baskonia du championnat espagnol pour le reste de la saison.
Le , il est drafté par les Red Claws du Maine lors de la draft de la D-League.
Lucas joue la présaison NBA avec le Heat de Miami. Il dispute quatre matchs qu'il termine avec des moyennes de 7,0 points, 2,3 passes décisives et 1,3 rebond en 12,5 minutes par match. Le , il est coupé par le Heat.
En 2010, il participe à la présaison NBA avec les Bulls de Chicago mais il est coupé le . Le , les Bulls resignent Lucas. Pour ses débuts avec les Bulls, Lucas manque deux lancers-francs importants dans les dernières secondes et les Bulls s'inclinent 98 à 97 contre les Nuggets de Denver. Le , il est coupé par les Bulls et retourne en Chine, chez les Shanghai Sharks. Après deux mois en Chine, le , il retourne aux États-Unis, chez les Bulls[2].
Le , Lucas est titulaire pour la première fois de sa carrière en NBA et en profite pour réaliser son record de points en carrière avec 25 unités et mener les Bulls à la victoire 78 à 64 contre les Wizards de Washington. Durant ce match, il réalise d'autres records personnels, il joue 45 minutes, tire à 11 sur 28, distribue huit passes décisives et prend huit rebonds. Le , les Bulls reçoivent le Heat de Miami. Dans ce match, en l'absence de Derrick Rose blessé, Lucas marque 24 points et conduit les Bulls à une victoire 106 à 102. Le , il aide les Bulls à revenir dans la partie et à remporter la victoire contre les Raptors de Toronto 94 à 82 grâce à un quatrième quart-temps où Lucas marque l'ensemble de ses treize points et que les Bulls remportent 32 à 13.
Le , il signe avec les Wizards de Washington[6]. Quatre jours plus tard, il est coupé par les Wizards. Le , il signe en Chine avec les Fujian Sturgeons pour le reste de la saison 2014-2015 de CBA. Le , il joue son dernier match pour Fujian et quitte la Chine avec des moyennes de 26,3 points, 7,0 passes décisives et 4,6 rebonds en 28 rencontres. Le , il signe un contrat de dix jours avec les Pistons de Détroit[7]. Il signe un second contrat de dix jours le puis onze jours après il signe un contrat jusqu'à la fin de la saison avec les Pistons. Après une pige d'un mois au Heat de Miami du au sans y jouer le moindre match, il finit sa saison en D-League à Fort Wayne ainsi qu'à Quebradillas à Porto Rico. Le , il signe un contrat avec les Timberwolves du Minnesota, puis il est conservé dans le roster définitif afin d'y jouer la saison entière. Il est toutefois licencié en .
Lucas devient ensuite entraîneur. Il travaille comme responsable du développement des joueurs aux Timberwolves du Minnesota entre 2017 et 2019. En , Lucas rejoint les Lakers de Los Angeles comme entraîneur adjoint[8]. Avec l'arrivée du nouvel entraîneur Darvin Ham, Lucas n'est pas conservé pour la saison 2022-2023.
En , John Lucas rejoint les Suns de Phoenix comme entraîneur adjoint auprès de Frank Vogel[9]. Il est limogé en , peu après l'arrivée d'un nouvel entraîneur[10].
Records sur une rencontre en NBA
Les records personnels de John Lucas III, officiellement recensés par la NBA sont les suivants[11] :
