Mills remporte les élections de 2018 pour devenir gouverneure du Maine par 50,9 % des voix contre 43,2 % au républicain Shawn Moody. Elle entre en fonction le , succédant à Paul LePage, dont la popularité est en forte baisse au cours de son second mandat. Elle devient ainsi la première femme à occuper la fonction.
En 2020, elle est vivement critiquée par Tucker Carlson, animateur de l'émission Tucker Carlson Tonight sur Fox News, en raison des restrictions qu'elle impose lors de la pandémie de Covid-19. Il déclare notamment qu'« il n'y a rien que Janet Mills ne puisse pas faire maintenant », ajoutant que « le pouvoir est ce qui [lui] importe »[1].
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