Formée à la Juilliard School par Serge Kagen, pour sa grande étendue vocale, sa précision vocale, et le ton clair de sa voix, elle était parfaitement adaptée aux exigences du style moderne et de l'avant-garde. Son enregistrement du Pierrot lunaire de Schoenberg est un classique de la discographie de cette œuvre (son usage de l'atonalité, et la technique du sprechgesang, nécessitant une grande sensibilité lyrique en fait une œuvre particulièrement difficile à chanter). Sa collaboration avec George Crumb a également été fructueuse, elle a créé son cycle mélodique Ancient Voices, et fut dédicataire de plusieurs de ses autres œuvres. Rare pour une chanteuse de son calibre (même si sa voix n'était pas aussi puissante que la plupart), DeGaetani s'est rarement produite à l'Opéra, préférant se consacrer à l'art du récital.
Ses capacités dans les langues étrangères ont également fait d'elle une interprète accomplie des lieder ; elle a chanté et enregistré des œuvres de compositeurs tels que Hugo Wolf, Hector Berlioz et Gustav Mahler et a été remarquée pour l'intelligence analytique de ses interprétations. Elle a aussi abordé le répertoire mélodique américain, comme les 12 poèmes d'Emily Dickinson d'Aaron Copland, et les Songs de Charles Ives. À l'autre extrémité de l'éventail, DeGaetani a été aussi une interprète de la musique médiévale et de la Renaissance.
