Gilbert de Clare et Alice de Lusignan se séparent en 1271, et leur union est finalement annulée en . Le , le comte de Gloucester et de Hertford se remarie en secondes noces avec Jeanne d'Angleterre, une des filles du roi Édouard Ier d'Angleterre. Leur contrat de mariage stipule qu'Isabelle de Clare et sa sœur Jeanne ne pourront prétendre à l'héritage paternel et, si le mariage ne produit aucune descendance, les terres de Gilbert seront dévolues aux enfants potentiels d'un second mariage de son épouse Jeanne.
Gilbert de Clare meurt le et, deux ans plus tard, sa veuve accorde à Isabelle des terres situées à Burford, dans l'Oxfordshire. Isabelle ne dispose toutefois de la jouissance de Burford que pendant la minorité de son demi-frère Gilbert. Lorsque ce dernier est proclamé majeur en 1307, il confirme à Isabelle la possession de Burford et lui accorde en outre celle de Skipton dans le Yorkshire[1]. En 1297, Isabelle de Clare est fiancée à Guy de Beauchamp, fils et héritier de Guillaume de Beauchamp, 9ecomte de Warwick. Cependant, même si Guillaume décède l'année suivante, le mariage ne semble pas avoir lieu[2]. Il est possible qu'il ait tout de même eu lieu avant d'être annulé avant 1309, date à laquelle Guy de Beauchamp épouse Alice de Toeni.
En 1314, le jeune Gilbert de Clare est tué à la bataille de Bannockburn et ne laisse aucun héritier. Son statut de potentielle cohéritière fait d'Isabelle un parti intéressant[3], d'autant qu'elle dispose d'un patrimoine important comprenant des terres à Bromsgrove et Norton dans le Worcestershire d'un revenu annuel de 100 livres, et, courant 1316 ou début 1317, alors qu'elle est âgée de 53 ans, elle épouse Maurice, le fils aîné et héritier de Thomas de Berkeley, 1er baron Berkeley. Cependant, en vertu du contrat de mariage de 1290, le règlement de la succession de Gilbert de Clare le déboute Isabelle de Clare de ses prétentions à hériter de son demi-frère, dont les possessions sont ainsi partagées entre ses sœurs directes Éléonore, Marguerite et Élisabeth de Clare.
Isabelle de Clare devient baronne Berkeley à la mort de son beau-père le . Toutefois, son époux Maurice rejoint cette même année une rébellion contre le roi Édouard II. Contraint de se rendre le , il est incarcéré au château de Wallingford. Pour autant, certains des vassaux de Maurice fomentent un complot au début du mois de afin de le libérer. Selon Le Livere de Reis de Brittanie, le siège du château par les rebelles aurait été conduit par Isabelle de Clare, mais rien ne permet de corroborer cette allégation. La tentative d'évasion se révèle infructueuse et Maurice de Berkeley demeure emprisonné à Wallingford jusqu'à sa mort le . Isabelle de Clare ne se remarie pas par la suite et lui survit jusqu'en 1333[4].
