Sa carrière d'actrice est plutôt intense mais ne semble suivre aucun plan puisqu'elle interprète les rôles les plus divers dans les cinémas anglo-saxon, italien et francophone. À la télévision, elle est notamment apparue, dans son propre rôle, dans un épisode de Friends et a aussi participé à des séries comme Alias, La Vie à tout prix (Chicago Hope) et 30 Rock. Son rôle dans la télésuite Napoléon réalisée en 2002 par Yves Simoneau, où elle interprète l'impératrice Joséphine aux côtés de Christian Clavier, Gérard Depardieu et John Malkovich, est un de ses principaux rôles francophones.
En 2008, l'actrice écrit et réalise une série de huit courts métrages intitulée Green Porno, dans lesquels elle interprète, costumée, divers insectes pour illustrer leurs mœurs sexuelles[2].
En 1993 elle enregistre avec le groupe anglais Tindersticks un duo publié exclusivement en single "A marriage made in heaven", qui sera ensuite publié sur la compilation "Donkeys 92-97" en 1998.
Elle est également une femme engagée pour la protection de la nature et des animaux. C’est une amie fidèle du DrJane Goodall et membre de l'Institut Jane Goodall France.
Par ailleurs, Isabella Rossellini a adopté un enfant prénommé Roberto. Jonathan Wiedemann la quitte en 1986.
Elle sera ensuite successivement la compagne du réalisateur David Lynch de 1986 à 1990, de l'acteur Gary Oldman jusqu'en 1997 et brièvement, du producteur de cinéma Daniel Toscan du Plantier.
Mini-séries comiques consacrées à la reproduction, les techniques de séduction et les différents comportements maternels des animaux, produites par SundanceTV à la demande de Robert Redford[4] :
