Politiquement engagé avant la chute du communisme, il rejoint en 1991 le gouvernement kosovar en exil de Bujar Bukoshi et Ibrahim Rugova en tant que ministre de l'Économie et des Finances. Il quitte ce poste après la guerre du Kosovo en 1999.
Il revient en politique en 2006, lorsqu'il est nommé conseiller économique du présidentFatmir Sejdiu. Le , Isa Mustafa devient maire de Pristina, poste qu'il conserve à la suite des élections locales de 2009.
Lors d'un congrès de la LDK, il défie Sejdiu pour la présidence du parti et l'emporte par 235 voix contre 124. Lors des élections locales de 2013, il est battu par Shpend Ahmeti, candidat d'Autodétermination (VV) et lui cède son poste le 26 décembre.