Lorsque son époux meurt après une année de règne, Mihailo Anđelović, soutenu par les Turcs, est choisi comme chef du conseil, devenant de facto souverain de Serbie. Hélène Palaiologina et son beau-frère, Stefan Branković, soutenus par les Hongrois, s'entendent pour saisir le pouvoir. En , Anđelović est renversé par une insurrection et Hélène Palaiologina et Branković prennent conjointement le contrôle de la Serbie. Afin de conforter leur position ils recherchent un allié en la personne d'Étienne-Thomas de Bosnie, dont le fils ainé, Étienne Tomašević, épouse le l'ainée des filles d'Hélène, Marie de Serbie.
Le , les Ottomans lancent un assaut contre Smederevo et s'emparent de la cité, mettant effectivement fin au despotat de Serbie. Palaiologina réussit à s'échapper et en , elle parvient à Dubrovnik, où elle réside un an. Pendant ce temps elle négocie le mariage de sa fille Milica. En elle se rend à Corfou, où elle rejoint sa mère et ses frères qui y avaient trouvé refuge. Ensuite elle se fixe sur l'île de Leucade, où elle devient nonne et prend le nom de Hypomone. Elle meurt le [2].
Famille
De son mariage avec Lazar Branković elle a eu trois filles :
↑Sphrantzes, 28.1; translated in Marios Phillipides, The Fall of the Byzantine Empire: A Chronicle by George Sphrantzes, 1401-1477 (Amherst: University of Massachusetts, 1980), p. 56; Donald M. Nicol, The Byzantine Family of Kantakouzenos (Cantacuzenus) ca. 1100-1460: a Genealogical and Prosopographical Study (Washington, DC: Dumbarton Oaks, 1968), pp. 221f
↑Nicol, Byzantine Family, pp. 223; Sphrantzes, 47.3; translated in Phillipides, The Fall of the Byzantine Empire, p. 94
