Charlie Morningstar rêve d'apporter à son projet d'hôtel de la rédemption une nouvelle visibilité. L'occasion se présente lorsqu'elle participe à un journal télévisé. Malheureusement, elle est ridiculisée en direct, d'autant qu'Angel Dust (son premier et unique pensionnaire) se comporte très mal en live. Charlie reçoit alors la visite du redouté Alastor, le Démon de la Radio. Ce dernier lui propose son aide. Malgré les mises en garde de sa compagne Vaggie, Charlie accepte ce soutien. Alastor invoque alors deux membres du personnel supplémentaire, Niffty et Husk. Leurs échanges sont interrompus par l'attaque de Sir Pentious, un démon mégalomane. Mais ce dernier est rapidement mis au tapis par Alastor, lequel fait une démonstration éloquente de sa puissance. 

Une semaine s'est écoulée depuis la purge et Alastor a créé une pub (désastreuse) pour l’hôtel. Alors que Vaggie tente de rattraper les dégâts, Charlie reçoit un appel de son père, Lucifer : ce dernier lui demande de prendre sa place lors d'une réunion à l'ambassade du Paradis. Sur place, Charlie rencontre Adam et lui explique son projet mais le chef des Exorcistes reste sourd à ses paroles et annonce que la prochaine extermination est avancée de six mois. 

Après que l'Enfer ait appris l'avancement de la prochaine extermination, Charlie tente de ramener plus de clients à l'hôtel. En parallèle, Vox le Démon de la Télévision apprend par son partenaire Valentino qu'Alastor est de retour. Il s'insurge de la proximité du Démon de la Radio avec la Princesse et veut éviter qu'un pacte soit conclu entre Charlie et Alastor, ce qui garantirait davantage de pouvoir à son ennemi. S'ensuit un duel verbal entre Alastor et Vox, lequel est humilié par le Démon de la Radio. Il envoie alors Sir Pentious pour infiltrer l'hôtel. Ce dernier est vite démasqué mais Charlie lui offre une place à l'hôtel et lui permet ainsi d'entamer sa rédemption. 

Une semaine s'est écoulée depuis l'arrivée de Sir Pentious à l'hôtel. Ce dernier ne fait toujours pas confiance aux autres résidents, une méfiance quo s'avère par ailleurs réciproque. Charlie propose à Vaggie de diriger un entrainement visant à développer leur confiance. En parallèle, Alastor, chargé de se débarrasser des Nœunœufs, rencontre Zestial. Ce Démon, ancien et craint, convie Alastor à une réunion entre Seigneurs Suprêmes. Lors de l'entretien, Velvette (la disciple de Vox et Valentino) révèle à l'assemblée la tête décapité d'un Ange Exorciste. Elle encourage les Seigneurs Suprêmes à mener une attaque contre le Paradis, ce qui entraîne une violente dispute avec Camilla Carmine, la cheffe du conseil. Par l'intermédiaire d'un Nœunœuf, Alastor apprend que Carmine est responsable de la mort de l'Ange Exterminateur, une prouesse que personne n'avait pu accomplir avant elle. 

Bien consciente de la relation toxique qui lie son locataire à Valentino, Charlie essaie de protéger Angel comme elle le peut. Pour ce faire, elle se rend aux studios de tournage et tente de convaincre Valentino : il doit laisser plus de temps libre à Angel, afin que celui-ci puisse poursuivre sa rédemption à l'Hazbin Hotel. Mais son intervention provoque une catastrophe sur le tournage et déchaîne les foudres de Valentino. Ce dernier traîne Angel jusqu'à sa loge où il le malmène physiquement et verbalement. Le producteur lui rappelle le contrat qu'il a passé avec lui et ordonne à Angel de faire partir Charlie avant qu'il ne s'en prenne à elle. Pour protéger sa nouvelle amie, Angel congédie brutalement la Princesse. En revenant à l'hôtel après une nuit de travail éprouvante, plus déprimé et à bout que jamais, Angel se brouille avec Husk. Il part sur une querelle très virulente et le barman est expédié à ses trousses par Vaggie. À contrecœur, Husk accepte et surveille la star de loin. Toutefois, il ne peut s'empêcher d'intervenir lorsqu'il voit Angel être drogué contre son gré par l'un des clients du bar. Husk et Angel ont une conversation à cœur ouvert où l'acteur se confie sur ses pulsions autodestructrices et sa haine de lui-même. Une fusillade s'ensuit entre les agresseurs d'Angel et le duo. Le tandem en sort victorieux et regagne l'hôtel plus soudé que jamais. Une fois sur place, Angel et Charlie se réconcilient. 

Il reste désormais deux mois avant l'extermination. La situation à l'hôtel reste critique et Charlie n'a plus d'autre choix que d'appeler son père, à la grande joie de ce dernier. Mais Lucifer n'est plus que l'ombre de lui-même, anéanti par la disparition de sa femme Lilith et sa difficulté à communiquer avec sa fille. Il a perdu espoir en son peuple et refuse de voir Charlie risquer sa vie pour eux. Charlie le supplie de négocier un rendez-vous avec les hautes sphères du Paradis. Alors qu'Alastor et Lucifer se livrent à une guerre d'ego, Mimzy, une vieille amie du Démon de la Radio, s'invite à l'hôtel où elle sème la pagaille. Lucifer finit par accorder sa confiance à Charlie et lui promet qu'elle aura bel et bien un rendez-vous au Paradis. 

Charlie se prépare à défendre son point de vue sur la rédemption et à prouver à l'assemblée qu'une âme peut changer. Vaggie l'accompagne à contre-cœur. Elle craint que son secret ne soit dévoilé à sa compagne : Vaggie est une ancienne Exorciste, répudiée pour avoir faillie à son devoir. Contre toute attente, Charlie et Vaggie sont très bien accueillies au Paradis, notamment par la Grande Séraphine en chef Sera et sa fille Emily. En Enfer, une vieille amie d'Angel, Cherry Bomb emmène les résidents du Hazbin Hotel dans un bar. Soutenu par Husk, Angel montre les signes évidents de sa rédemption en refusant la drogue et en protégeant Niffty contre Valentino. Cette évolution est dévoilée aux Séraphins comme preuve irréfutable qu'un pécheur peut changer : Angel est sur la bonne voie pour remplir les conditions d'entrée au Paradis. Une violente altercation oppose Adam et sa commandante en second Lute à Charlie. Sous le coup de la colère, Adam révèle alors qu'il mène des purges depuis des années contre l'Enfer avec ses Exorcistes, au grand dam d'Emily qui ignorait tout cela. La jeune fille s'oppose à sa mère mais Sera lui rappelle que le dernier Ange à s'être rebellé (Lucifer) a fini en Enfer et qu'elle veut avant tout préserver sa fille. Adam en profite pour glisser à Charlie que Vaggie est une ancienne Exorciste, avant de les renvoyer toutes deux en Enfer. Au passage, il annonce que la prochaine extermination débutera à l'Hazbin Hotel. 

Après qu'elles aient été expulsées du paradis, Vaggie révèle au groupe qu'elle était une Exorciste. Ce secret met à mal son équilibre avec Charlie, heurtée que sa petite amie lui ait caché une chose si importante. La Princesse de l'Enfer, plus désemparée que jamais, accepte de conclure un pacte avec Alastor : en échange d'une faveur inconnue, le Démon de la Radio lui révèle que Carmilla Carmine est parvenue à tuer un Ange. Charlie demande à Vaggie d'aller voir Carmilla et de la convaincre d'apporter son aide. Avant de partir, Vaggie explique aux pensionnaires du Hazbin Hotel à quel point la situation est critique et affirme qu'elle ne leur en voudra pas s'ils préfèrent fuir. De leur côté, Charlie et Alastor tentent de mettre en place une armée. Ils se rendent au Faubourg Cannibale où ils rencontrent Rosie, la Démone très puissante qui dirige le quartier. Rosie et Alastor s'avèrent être d'excellentes connaissances. Le Démon de la Radio lui promet un festin si son peuple prend leur parti. Rosie accepte de les aider, à une condition : Charlie doit convaincre elle-même la population cannibale. Charlie réussit à s'imposer en chantant, notamment face à Susan, une cannibale très retorse. Rosie et les siens décident de soutenir le Hazbin Hotel face à l'Extermination. En parallèle, Rosie amorce la réconciliation entre Charlie et Vaggie. Pendant ce temps, Vaggie réussit à négocier un entraînement avec Carmilla. Tout en l'entraînant, la Démone explique à l'ex-guerrière d'Adam comment vaincre les forces du Paradis : elle a tué un Exorciste en utilisant l'une des armes angéliques récupérées lors des exterminations passées. A l'issu de l'échange, Vaggie retrouve ses ailes et Carmilla accepte d'aider le Hazbin Hotel en leur fournissant des armes angéliques. À leur retour, Charlie et Vaggie ont la surprise de voir Sir Pentious, les Nœunœufs, Niffty, Husk et Angel Dust se démener pour protéger leur hôtel. Plus soudée que jamais, l'équipe est alors prête à se défendre contre Adam et ses sbires. 

Les locataires du Hazbin Hotel et les cannibales de Rosie aident à fortifier les lieux. Fin prêts, Charlie et ses amis fêtent ensemble ce qui pourrait être leur dernière soirée. Alastor les observe avec Niffty et lâche que la vie en communauté serait presque tentante. En aparté, la Princesse partage avec Vaggie ses remords : elle craint d'avoir conduit ses amis à la mort. Vaggie la rassure comme elle le peut mais des heures bien sombres s'annoncent. Le jour de l'Extermination arrive. Adam hurle à ses sbires d'anéantir Vaggie en priorité, leur promettant une forte récompense. La guerre entre les Anges et les Pécheurs débute. Grâce à Alastor, une barrière magique permet un temps de donner l'avantage aux Damnés. Adam, furieux, finit par exploser le dôme qui protégeait le Hazbin Hotel. Charlie, Vaggie, Husk, Angel, Cherry et Sir Pentious mènent alors une défense héroïque. Bien à l'abri, Vox, Velvette et Valentino suivent le combat à distance. Via les écrans de Vox, le trio assiste au duel qui oppose Adam à Alastor. Ce dernier semble prendre l'ascendant sur le chef des Exorcistes mais est grièvement blessé lorsque son microphone (sa plus puissante arme) se brise. Le Démon de la Radio, pour sauver son âme, est contraint de fuir. Sir Pentious confesse son amour à Cherri (venue en renfort), avant de se sacrifier dans une tentative ratée de détruire Adam. Dazzle, sous sa forme de dragon, est tué par Lute. Désemparée et enragée, Charlie entre dans sa forme démoniaque et affronte Adam. Vaggie combat Lute et parvient à vaincre cette dernière ; elle choisit toutefois de l'épargner. L'Exorciste arrache alors son bras prisonnier des décombres et continue d'attaquer son ancienne alliée. Husk, Angel, Niffty et Cherri continuent de lutter mais sont clairement désavantagés. Alors que la situation semble désespérée, Lucifer apparaît. Il sauve Charlie et affronte Adam qu'il humilie avec une facilité déconcertante. Père et fille s'allient et dominent l'Ange, révélant enfin toute leur puissance. Le chef des Exterminateurs détruit l'hôtel avant d'être poignardé à mort par Niffty. Lute, détruite, découvre le cadavre d'Adam. Face à Lucifer, elle ordonne aux Exorcistes de se retirer. L'extermination est annulée mais Charlie, le cœur brisé, erre au milieu des ruines et se remémore le sacrifice de son équipe. Consolée par son père, elle peut enfin reconstruire le Hazbin Hotel avec l'aide de ses amis et Lucifer. Alastor, dans les décombres de sa tour d'émission, prend la pleine mesure de sa défaite et de ce qu'elle implique : il a failli mourir de la main d'Adam. Il jure alors qu'il fera son grand retour et régnera lorsqu'il aura regagné sa liberté... Après quoi, il retrouve Charlie et les autres, qui l'accueillent à bras ouverts. Le Hazbin Hotel, flambant neuf, renaît de ses cendres avec l'ensemble de l'équipe originale, désormais rejointe par Cherri et protégée par Lucifer. Au Paradis, Sera et Emily, interloquées, voient Sir Pentious apparaître devant elles. L'ancien pécheur est devenu un Ange, leur démontrant que le peuple démoniaque peut bel et bien avoir une seconde chance. Lute, désormais cheffe des Exorcistes, confronte Lilith sur une plage idyllique du Paradis : elle l'informe de la mort d'Adam et explique que l'accord passé entre eux est donc caduc. Si Lilith veut rester au Ciel, elle doit descendre et affronter sa fille...