Il fait ses débuts dans le baseball majeur le avec Saint-Louis. À ce premier match, il réussit en 9e son premier coup sûr dans les majeures, un double aux dépens du lanceur Jake McGee qui brise une égalité et donne aux Cardinals une victoire de 3-2 sur les Rockies du Colorado[2]. Il frappe son premier circuit le face aux Giants de San Fransisco. Il termine la saison avec une moyenne au bâton de ,235 avec 3 circuits en 32 matchs[3].
En 2018, lors de sa première saison complète, il frappe ,264 au bâton avec 12 circuits en 138 matchs[3] et termine 6e au vote de recrue de l'année remporté par Ronald Acuña Jr[4].
Harrison Bader remporte en 2021 un gant doré pour ses performances défensives au champ centre[5]. Il termine la saison avec sa meilleure moyenne au bâton et son plus grand nombre de circuit de sa carrière avec une moyenne de ,267 et 16 circuits en 103 rencontres[3].
