Il participe le , en Méditerranée, à la destruction des deux croiseurs italiens Alberico da Barbiano et Alberto da Giussano pendant la bataille du cap Bon. Lors de l'affrontement, il endommage à coup de canon l'Alberto da Giussano et lance également quatre torpilles contre le torpilleurCigno, manquant leur cible. L'Isaac Sweers escorte l'important convoi MW 8B à Malte assiégé en . Au cours de cette mission, le destroyer britannique Gurkha est torpillé par l'U-boot allemand U-133 le . L'Isaac Sweers est déployé sur zone et remorque le destroyer britannique en détresse à travers une nappe de pétrole en flamme qui permet le sauvetage de la totalité des 240 marins, débarqués ultérieurement à Tobrouk[4].