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Le fort fut baptisé du nom amérindien de Ouiatenon, qui désigne en Langues algonquiennes le territoire de la tribu des Wea, peuple amérindien apparenté à la tribu des Miamis qui avait deux de ses principales communautés non loin du fort à Lafayette et Terre Haute.
Au cours du XVIIIe siècle le fort abritera jusqu'à 3 000 personnes et sera le point central de plusieurs villages des tribus Wea et Kickapous.
En 1760, la défaite française entraîne l'éviction des troupes françaises du fort avec l'arrivée de Robert Rogers à la tête d'un détachement britannique. Les troupes anglaises n'arriveront qu'un an plus tard en 1761.
Le , les forces amérindiennes de Pontiac, alliées des Français capturent le fort durant la Rébellion de Pontiac. Le fort ne sera jamais plus utilisé comme cantonnement ni garnison.
En 1930, une réplique du fort Ouiatenon a été construite par un médecin local nommé Richard Wetherill. Les Filles de la Révolution américaine avait placé un monument commémoratif près de cet endroit en 1909. Le blockhaus du docteur Wetherill a été copié sur ceux plus typiques des fortifications britanniques (en utilisant des pièces horizontales) et ne correspond pas au style ou au type de construction du fort Ouiatenon original (avec les pièces verticales). Cette réplique est désormais le point central d'un parc du comté. Le site original du Fort Ouiatenon, situé à 1,6 km du site de la réplique, a été découvert et confirmé par des fouilles archéologiques dans les années 1960. En 1970, le site a été inscrit sur le Registre national des lieux historiques par le ministère américain de l'Intérieur.
Depuis 1967 se tient en automne le festival de la "Fête de la Lune des chasseurs" (The Feast of the Hunters' Moon) qui retrace et fait revivre les principaux faits marquants et évènements historiques du fort Ouiatenon. Des artefacts provenant du site original du fort Ouiatenon sont exposés, pendant la fête, par l'Association historique du comté de Tippecanoe.
Le Musée du Blockhaus du Fort Ouiatenon est ouvert aux touristes en été.