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L'histoire de la famille remonte à Henning Kossebu, originaire de Stendel dans l'Altmark, mentionné en 1420, et à Arnd Cassebu (1420-1454), conseiller municipal de Soltwedel. Les racines de la famille sont au village de Kossebau faisant actuellement partie de la commune d'Altmärkische Höhe près d'Arendsee. Jakob von Kotzebue (1527-1597) est l'ancêtre direct de la famille. Il était chambellan du conseil, c'est-à-dire conseiller et responsable des finances, de Magdebourg.
La famille acquiert sa renommée au Baltikum, lorsque le poète August von Kotzebue (Август фон Коцебу) est inscrit aux registres de la noblesse russe en 1785. Son assassinat en 1819 offre un prétexte pour adopter les décrets de Carlsbad. L'officier Otto von Kotzebue, son fils, atteint la gloire en faisant trois fois le tour du monde et en explorant le Pacifique pour le compte de l'Empire russe au début du XIXe siècle. Ses descendants sont élevés au titre de comte russe en 1874. Le peintre Wilhelm von Kotzebue, quant à lui, obtient en plus la noblesse du royaume de Bavière, le .