La famille apparaît dans l'histoire avec Jacquin Molé, habitant de Savières cité pour la première fois en 1294. Le fils de ce dernier, Garnier Molé, occupe un poste de censitaire toujours à Savières en 1304. En 1401, un certain Nicolas Molé (probablement né vers 1350) est cité comme sergent et mesureur du chapitre de Saint-Pierre à Troyes. Son fils, Jean Molé (né vers 1370), est connu comme bourgeois de Troyes et épouse Denise de Marcheville. Ils ont notamment Guillaume Molé (1405-1459), riche drapier qui achète la seigneurie de Villy et laisse deux fils et une fille : Nicolas, Jean et Jacquette.

C'est à cette époque que les Molé adoptent pour armoiries de gueules, à deux étoiles d'or en chef et au croissant d'argent en pointe. C'est le blason initial des Molé, notamment visible sur le portrait de Jean II Molé datant de 1485. Pour ce dernier, la bordure engrêlée indique que c'est le fils cadet de Guillaume Molé. Le nom de Molé pourrait venir du toponyme « mole », désignant en Champagne un tas ou une meule. Toutefois, les armoiries de la famille questionnent, avec la présence conjointe du croissant lunaire et de deux étoiles, deux symboles qui semblent évoquer l'islam. Durant la période de commerce drapier de la famille dans les grandes foires de Champagne, et tout comme les Cambefort, marchands qui étaient représentés à Troyes, Aurillac et au Puy-en-Velay, mais aussi à Montpellier.

Le fils cadet de Guillaume Molé, Jean (1435-1493) est lui aussi qualifié de marchand et bourgeois de Troyes. Il rend hommage au comte de Nevers pour son fief de Villy le 5 octobre 1487. C'est lui qui est représenté dans un livre illustré d'enluminures daté de 1485 (les Heures de Jean Molé). Il épouse Jeanne de Mesgrigny, dame de Saint-Remy. Le couple laisse trois garçons et quatre filles, dont six resteront établis en Champagne. L'aîné, Claude Molé succède à son père et rend hommage pour Villy le 14 janvier 1529 ; il est le fondateur de la branche aîné qui s'éteint en 1678 à la mort du dernier seigneur de Villy, Pierre Molé.

Le cadet de Jean Molé, Nicolas, est connu comme seigneur de Jusanvigny. Il devient surintendant de Champagne et s'établit ensuite à Paris, devenant conseiller à la cour des aides, puis conseiller au parlement de Paris en 1517. Il écartèle ses armes de celles des Mesrigny ou Mesgrigny (famille de sa mère). Il est marié trois fois : d'abord à Jeanne Hennequin, puis à Jeanne Charmille et enfin à Marie de La Grange-Trianon. Il décède en 1542. De son premier mariage il laisse Nicolas (1536-1586), conseiller du roi et intendant général des finances ; il fonde la branche des seigneurs de Jusanvigny, qui s'éteint par les mâles en 1658 avec Jean Molé. De son troisième mariage, il laisse Édouard (1540-1614), fondateur du rameau de Champlâtreux, qui s'éteint en 1872, avec la mort de Clotilde Molé, fille de Mathieu Molé, ministre de Louis-Philippe.