Wakamatsu est l'ancien manager des Mariners de Seattle. Il est entré en fonction en 2009, devenant le premier manager d'origine asiatique de l'histoire des majeures, et est demeuré en poste jusqu'en août 2010.
Le , il est nommé manager des Mariners de Seattle, devenant le premier Asiatique à occuper ce poste dans les majeures[2]. Il hérite pour 2009 d'une équipe jeune et inexpérimentée et aura la tâche de redresser la franchise, qui vient de vivre la 3e pire saison de son histoire (101 défaites) et sa plus mauvaise campagne depuis 1983.
En 2010, les performances des Mariners, que d'aucuns voyaient en première place de leur division, s'avèrent très décevantes. Le 23 juin, lors d'un match contre Boston, une altercation éclate dans l'abri des joueurs entre Wakamatsu et Chone Figgins. Ce dernier venait d'être cloué au banc par son manager après avoir regardé passer sans réagir un relais du champ extérieur lui étant destiné, permettant à Mike Cameron des Red Sox d'étirer un double en triple[5]. Le 9 août, Wakamatsu, ayant perdu la confiance de ses joueurs et de son patron Jack Zduriencik, est congédié en même temps que les instructeursRick Adair et Ty Van Burkleo. Daren Brown est nommé manager des Mariners par intérim[6]. Seattle avait une fiche de 42 victoires et 70 défaites au moment du licenciement de Wakamatsu.
Don Wakamatsu portait le numéro d'uniforme 22 avec Seattle.
En 2011, il se joint au personnel d'instructeurs des Blue Jays de Toronto et est adjoint sur le banc à John Farrell. Il reste deux saisons (2011-2012) chez les Blue Jays.