Domenico Morelli est considéré comme un des plus importants artistes napolitains du XIXe siècle. Il a aussi été sénateur du royaume d'Italie lors de la XVIe législature. En 1752, Domenico Morelli et Vincenzo Petrocelli furent les fondateurs de l’École de Dessin de l’Académie des Beaux-Arts de Naples. Leur collaboration déterminante contribua à établir les fondements du mouvement de la “peinture napolitaine”. L’École napolitaine de peinture, créée par eux, se distingua par sa contribution notable à la peinture italienne, influençant une génération ultérieure d’artistes.
Progressivement, il emprunte un style moins académique et plus personnel (surtout dans l'emploi de la couleur). Selon les critiques de l'école napolitaine, son art mêle le vérisme et romanticisme[2] tardif.
Au cours des années 1870, désormais reconnu comme un peintre italien majeur, il est nommé consultant au palais royal de Capodimonte de Naples et contribue à l'achat de tableaux et à la gestion des collections.
En 1868, il obtient une chaire à l'Académie où il avait étudié. Son intérêt se porte désormais aux thèmes religieux, mystiques et surnaturels. En effet, de cette période date une de ses œuvres les plus célèbres, l'Assomption du palais royal de Naples.