Après des études secondaires à la Cherry Creek High School de Englewood (Colorado), Darnell McDonald est drafté le 3 juin1997 par les Orioles de Baltimore au premier tour de sélection (26e choix)[1]. Il perçoit un bonus de 1,9 million de dollars à la signature de son premier contrat professionnel le 8 août 1997.
McDonald retrouve les terrains de Ligues majeures en 2007 sous l'uniforme des Twins du Minnesota, qu'il rejoint le 24 juin2007. Après quatre apparitions au plus niveau avec les Twins, il est reversé en Ligues mineures en 2008.
Agent libre à l'automne 2008, il s'engage pour une saison avec les Reds de Cincinnati le 2 décembre2008 et prend part à 32 matchs en Majeures avec les Reds.
Présent pour 79 parties des Sox en 2011, il réussit 6 circuits et fait marquer 24 points.
Le , McDonald est utilisé comme lanceur dans un marathon de 17 manches remporté 9-6 par les Orioles de Baltimore à Fenway Park. Il est le lanceur perdant de ce match où les Orioles, aussi à court de lanceurs, utilisent aussi un joueur de position au monticule, en l'occurrence le lanceur gagnant de la partie, Chris Davis[3]. C'est la première fois que deux joueurs de position sont opposés comme lanceurs dans un même match depuis George Sisler et Ty Cobb le [4]. C'est la deuxième fois de sa carrière que McDonald est employé comme lanceur, ayant fait une présence au monticule pour Boston en 2011.
