À 18 ans, elle déménage à Los Angeles en 2010 pour poursuivre une carrière d'actrice. Elle décroche le rôle de Becca dans le show de ABC Huge, mais, son visa n'étant pas arrivé à temps, elle n'est pas en mesure de participer à la série[2]. Son premier long-métrage, The East, est sorti en avant-première au Festival du Film de Sundance de 2013.
Danielle a également eu un rôle secondaire dans le film, Trust Me et interprète Bristol Windows en 2016 dans le dernier épisode de la saison 6 d'American Horror Story: Roanoke.
En 2017, elle obtient le rôle principal dans Patti Cake$ où elle incarne une jeune fille du New Jersey qui veut faire du rap[5].
Elle participe ensuite à deux épisodes de la série américaine Easy puis, en 2019, figure au casting de la mini-série criminelle Unbelievable, dominée par sa compatriote Toni Collette[6].
↑(en-US) Joe Utichi, « ‘Patti Cake$’ Star Danielle Macdonald On Tackling Her First Lead Role Without Killa P’s Self-Confidence – Cannes Ones To Watch », Deadline, (lire en ligne, consulté le )