Cusack naît à Durban, en Afrique du Sud, fils de James Walter Cusack, policier dans l'unité montée et d'Alice Violet (née Cole), actrice et danseuse anglaise. Ses parents divorcent et sa mère l’emmène en Angleterre puis en Irlande.
Cusack est diplômé de l'University College Dublin. En 1932, il rejoint le Abbey Theatre puis le Gate Theatre, apparaissant dans de nombreuses productions notables au fil des ans. En 1947, Cusack fonde sa propre compagnie et monte des productions à Dublin, Paris et New York.
En 1963, il rejoint le Royal Shakespeare Theatre de Londres. La même année, il reçoit le Jacob's Award, le premier prix irlandais de la radio et de la télévision, pour son travail sur le projet Triptych sur RTÉ One.
En 1966 François Truffaut, qui prépare le tournage de Fahrenheit 451, découvre Cyril Cusack dans L'Espion qui venait du froid et l'engage pour jouer le capitaine des pompiers qui brule les livres. Dans ce rôle antipathique il répond aux attentes de Truffaut qui dira de lui : « Il est le comédien le plus inquiet que je connaisse, d'une grande bonté et d'une grande douceur »[4].
↑(en-US) The Associated Press, « Cyril Cusack, 82, the Irish Actor Often Seen as His Country's Best », The New York Times, (ISSN0362-4331, lire en ligne, consulté le )
↑Armand Hennon. François Truffaut, la passion des seconds rôles : 100 portraits d’acteurs et d’actrices. Lett Motif, 2024 (ISBN9782367164335), pp. 123-125.