Au cours des années 2000, il confirme avec les comédies dramatiques Wonder Boys (2000) - où il dirige une nouvelle fois une pléthore d'acteurs hollywoodiens talentueux - et In Her Shoes (2005), portée par les interprétations de Toni Collette et Cameron Diaz, en sœurs très différentes. Mais cette décennie est surtout marquée par le succès critique et commercial, aussi bien aux États-Unis qu'en France, du film 8 Mile (2002), avec Eminem dans son premier grand rôle au cinéma. Ce film retrace librement les débuts de la carrière du rappeur phénomène à Détroit.
En 2007, il dirige Eric Bana, Drew Barrymore et Robert Duvall dans le drame Lucky You, pour lequel il revient aussi à l'écriture, 10 ans après L.A. Confidential. Il ne reviendra qu'en 2011 à la tête du projet Too Big to Fail : Débâcle à Wall Street, ambitieux téléfilm pour la chaîne à prestige HBO, où il dirige une large distribution d'acteurs majeurs de la télévision américaine. L'année suivante, il s'éloigne des univers urbains pour réaliser Chasing Mavericks, qui retrace la vie du surfer Jay Moriarity. En raison de problèmes de santé, il ne peut superviser la fin du tournage et est remplacé par Michael Apted.
Il est aussi acteur, notamment dans Adaptation (2002), où il interprète le mari de Meryl Streep.
Souffrant d'une dégénérescence fronto-temporale, maladie neuro-dégénérative détruisant les lobes frontaux du cerveau, il ne travaille plus. Le 21 septembre 2016, il est retrouvé mort à son domicile dans le quartier d'Hollywood Hills[2].
