Au XVIe siècle, Francesco De Marchi nota avec intérêt le Gran Sasso, comme il le raconte dans sa Chronique, et après trente ans d'attente, à l'âge de 69 ans, Francesco De Marchi réalisa la première ascension du sommet.
Accompagné du Milanais Cesare Schiafinato et de Diomede dell'Aquila, en , De Marchi se rendit à Assergi à la recherche d'un alpiniste pouvant le guider. Il identifia un chasseur de chamois, Francesco Di Domenico, qui avait déjà gravi le sommet et qui le rejoignit volontiers. Il recruta également deux frères, Simone et Giovampietro Di Giulio. Ainsi, le , en cinq heures et quart, ils atteignirent le sommet du Corno Grande.
Voies
La cime occidentale (la plus élevée) peut être atteinte par différentes voies, de difficultés variables :
la voie normale du sud (cotation EE/F), qui part de Campo Imperatore et monte sur le versant nord-ouest ;
le chemin du nord (cotation EE/F), qui part du refuge Franchetti dans le Vallone delle Cornacchie et qui, une fois passé la Sella dei Due Corni et le Passo del Cannone, rejoint la voie normale ;
le chemin de la crête ouest (cotation F) ;
la Direttissima (cotation F), dont l'ascension requiert un casque en raison de l'encombrement et des chutes de pierres fréquentes.
Les cimes centrale et orientale sont accessibles via de nombreuses voies d'escalade qui mènent au Paretone et aux murs au-dessus du glacier Calderone.
