En catégorie junior, Blake Caldwell participe en 2001 aux championnats du monde à Lisbonne, au Portugal. Il y prend la 18e place du contre-la-montre[1] et la 59e place de la course en ligne de sa catégorie[2].
Il est professionnel à partir de 2005 au sein de l'équipe TIAA-CREF, qui devient l'équipe ProTour Garmin-Slipstream en 2009. Vainqueur d'étape au Tour de l'Utah en 2006 et 2008, il est vice-champion des États-Unis sur route en 2008. En septembre 2008, il chute lors du Tour du Missouri et se fracture une hanche et une clavicule[3]. En avril 2009, il se fracture une hanche lors d'une chute à l'entraînement et se voit diagnostiquer une ostéoporose. En 2010, il rejoint l'équipe réserve de la Garmin, Felt-Holowesko[4]. Il décide à la fin de l'année 2010 de reprendre ses études en informatique pour achever le master qu'il avait entamé pendant sa carrière. En conséquence il retourne chez les amateurs en 2011.
