Fils d'un ramasseur de coton, il s'initie à la guitare avec des ouvriers noirs et en gardera un amour évident pour le blues. Il s'engage dans l'armée et y restera quatre années. Il revient ensuite à Memphis en 1955. Il rencontre Sam Phillips de Sun Records. Il publie Trouble Bound le . Il publie ses premiers disques sous le nom de Billy Riley avant de choisir pou nom de scène Billy Lee Riley. Flyin' Saucers Rock and Roll sort le , avec Jerry Lee Lewis au piano. suivi de l'imparable Red Hot le .
Il est une figure mythique du rockabilly. Il a joué un rôle essentiel au sein du label Sun Records. Il a obtenu son plus grand succès avec Flyin' Saucers Rock and Roll (1957) et Red Hot, de Billy "The Kid" Emerson. Ce dernier titre sera repris par plusieurs chanteurs, dont entre autres Robert Gordon.
Il quitte Sun en 1958 et enregistre ensuite pour Brunswick Records, Rita Records, Nina Records et Mojo Records, avant de revenir chez Sun Records.
