Comme chef de l'opposition, Baldwin Spencer organise des manifestations publiques et fait une grève de la faim en faveur de la réforme électorale après les élections législatives très critiquées de 1999. Son activisme conduit à la formation d'une commission électorale indépendante pour surveiller les élections à Antigua-et-Barbuda. Il dirige la lutte pour faire en sorte que l'opposition ait accès aux médias publics, notamment l'ABS (Antigua Broadcasting Service) la télévision publique. Il attaque le gouvernement de Lester Bird à cette fin devant les tribunaux et remporte ce combat.
En 2004, le Parti progressiste unifié remporte les élections législatives et Winston Spencer devient le troisième Premier ministre d'Antigua-et-Barbuda après vingt-huit de domination de la famille Bird et du Parti travailliste. sur le plan intérieur il développe un grand programme de réforme de l'administration pour payer les fonctionnaires, baisser les impôts et mettre en place un système de cantines scolaires dans tout le pays. Au niveau international, il développe une diplomatie active qui lui permet de présider le Groupe des 77 en 2008. Les élections de 2009 le voit remporter une nouvelle victoire, même si le Parti progressiste unifié voit sa majorité se réduire. Malgré ses efforts, Winston Spencer ne résout pas les problèmes de l'atonie économique ni de la criminalité très élevé. Il est défait lors des élections de 2014, par un Parti travailliste d'Antigua-et-Barbuda dont le leadership s'est en partie renouvelé autour de Gaston Browne.