Le , lors d'une rencontre entre le FC Séville, son club, et Getafe CF, il est victime d'un premier arrêt cardio-respiratoire sur le terrain[2],[3]. Réanimé sur la pelouse, il est victime de quatre autres arrêts cardiaques dans les vestiaires. Transporté à l'hôpital Virgen del Rocío de Séville dans un état grave, il y fait un nouvel arrêt cardiaque, puis est placé en soins intensifs. Les médecins découvrent une dysplasie ventriculaire droite arythmogène. Il meurt finalement le 28 août des complications de ses troubles cardiaques après que sa situation a été jugée « défavorable en raison du manque d'oxygène au cerveau et des effets, sur l'organisme, d'un arrêt cardiaque prolongé »[4].
Après la finale de l'Euro 2008 remporté par l'Espagne, lors de la remise du trophée, un de ses anciens coéquipiers et amis, Sergio Ramos, porte un tee-shirt à l'effigie d'Antonio Puerta pour lui rendre hommage. Il en fera de même en finale de la coupe du monde 2010 ainsi qu'en finale de l'Euro 2012.
