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Il fut un concepteur prééminent à partir de 1929 à l'institut central d'aérohydrodynamique (TsAGI) de Moscou, où plus d'une centaine d'avions (les Tupolev) furent conçus, notamment des bombardiers (dont le Tupolev Tu-26 ou le Tupolev Tu-2) et des avions de ligne comme le Tu-134 et le Tu-154.
Tupolev fut arrêté en 1937 avec un autre concepteur d'avions célèbre, Vladimir Petliakov, sous l'accusation de la création d'un « parti fasciste russe ». En 1939, il fut transféré d'une prison à Bolchevo près de Moscou, dans un camp spécial charachka, où plusieurs de ses collègues étaient incarcérés. Officiellement il fut condamné à dix ans, mais il fut libéré en 1944 pour « services rendus ». Sa réhabilitation complète ne fut cependant accordée que dix ans après la mort de Staline.
Son fils Alexeï fut aussi un célèbre concepteur aéronautique d'avions de ligne, en particulier du Tupolev Tu-144 appelé par dérision à l'ouest Konkordski à cause de sa ressemblance avec le Concorde.
Distinctions
Principaux titres et décorations, classés par ordre de préséance :
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