À la mort de son père en 1812, Amschel Mayer succède à la tête de la banque à Francfort-sur-le-Main, ses frères ayant été envoyés pour établir des banques à Paris, Londres, Naples et Vienne.
Il est anobli comme Amschel Mayer von Rothschild en 1817 et devint Freiherr (Baron) en 1822.
Amschel Mayer mourut sans enfant et les fils de ses frères (Anselm, fils de Salomon, et Mayer Carl et Wilhelm Carl, fils de Carl) assumèrent la responsabilité de l'entreprise à partir de 1855.