Takeshi Kovacs, un ancien soldat d'élite du corps diplomatique (« diplo » en VF, « envoy » en VO) aujourd'hui disparu, est réveillé 250 ans après sa mort par Laurens Bancroft, l'homme le plus riche du monde, alors âgé de plus de 300 ans. Pour gagner sa liberté, Kovacs doit résoudre le meurtre de son employeur, quand tous les indices semblent pointer un suicide. Découvrant ce nouveau monde où la mort n'est plus qu'une formalité, il rencontre Kristin Ortega, une policière qui semble s'intéresser de près à lui et Edgar Poe, un IA dirigeant un hôtel. Il finit par accepter d'enquêter sur le meurtre. 

Kovacs commence son enquête par l'analyse des différentes menaces de mort reçues par Laurens Bancroft. L'une des pistes le mène à Vernon Elliot, qui pense que Bancroft est responsable de la mort de sa fille, Lizzie, une prostituée, et de l'emprisonnement de sa femme, une hackeuse. On apprend qu'à la suite de son agression, Lizzie est coincée dans une boucle traumatique, où elle revit son agression à chaque fois qu'elle entre en contact avec quelqu'un. Kovacs découvre dans la maison close où travaillait Lizzie que Laurens était un de ses clients réguliers. En sortant, il se fait agresser par un groupe de dealers augmentés, se fait arrêter par Ortega, puis libérer par Oumou Prescott, une Math au service de Bancroft. En rentrant à son hôtel-IA, il trouve la femme de Laurens, Miriam Bancroft, avec qui il couche, sous la surveillance d'un drone insecte contrôlé par un mystérieux homme asiatique. 

Kovacs met en place un accord avec Vernon Elliot : ce dernier le protège, en échange de quoi Kovacs paye Poe pour la psycho-chirurgie dont Lizzie a besoin. Kovacs et Elliot d'une part et Ortega d'autre part sont conviés à une soirée à laquelle Bancroft a invité tous ceux susceptibles de lui vouloir du mal. Kovacs y apprend que les filles de Laurens et Miriam Bancroft peuvent utiliser les corps de leur mère. Durant la soirée, Ortega repère le mystérieux homme asiatique (surnommé Ghostwalker car il parvient à s'effacer des caméras de vidéo-surveillance) qui espionnait Takeshi et Miriam la nuit précédente. Elliot profite de la soirée pour hacker le système de Bancroft et trouver des informations sur sa fille Lizzie ; pendant ce temps, Kovacs est jeté dans un combat à mort entre un homme et une femme mariés, façon qu'a Bancroft de punir Kovacs pour avoir couché avec sa femme. À la fin de l'épisode, Kovacs est drogué et enlevé par Dimmy Le Jumeau, un dangereux trafiquant habitant illégalement plusieurs corps à la fois (double-sleeving). 

Kovacs est plongé dans une simulation dans laquelle il est torturé et tué, encore et encore, lors d'un interrogatoire réalisé par Dimmy Le Jumeau. Celui-ci croit interroger Ryker, l'ancien propriétaire du corps de Kovacs, qui a tué le frère de Dimmy. On apprend également que Dimmy Le Jumeau est devenu fou à force de changer de corps. En parallèle de la torture, nous suivons l'entrainement des Diplos concernant la torture en simulation. Quand Kovacs parvient enfin à s'échapper de la simulation, il tue tous les gens travaillant dans ce qui semble être un centre de torture virtuel, dont l'un des corps de Dimmy. Ortega, qui avait passé la journée avec sa famille à l'occasion de la Fête des morts (Día de Muertos), traque Kovacs jusqu'à son hôtel après avoir compris qu'il était responsable du massacre au centre de simulation. Kovacs déduit alors que ce n'est pas lui qu'Ortega surveillait depuis son réveil, mais le corps dans lequel il s'est réveillé. En effet, celui-ci appartenait à Ryker, un ancien collègue d'Ortega. 

Ortega et Kovacs, rapprochés par leur découverte récente, poursuivent l'enquête sur le meurtre de Bancroft. Cette enquête les mènent à Fight Drome, une arène de combat gérée par un IA, dans laquelle Laurens et son fils auraient été vus le soir du meurtre. Sur les images de vidéo-surveillance, on peut voir Laurens frapper son fils Isaac en répétant : « Tu n'es pas moi, tu ne seras jamais moi ! ». Kovacs et Ortega se rendent donc chez Isaac et y découvre une bio-imprimante 3D. Les deux détectives rentrent au commissariat pour y interroger Dimmy Le Jumeau, mais Ortega s'y fait attaquer par le Ghostwalker et Dimmy. Gravement blessée, elle est vivante au prix du sacrifice de Samir Abboud, son collègue et ami de longue date. Dimmy et le Ghostwalker s'enfuient, Kovacs emporte Ortega, mourante. 

Ortega se fait remplacer le bras pendant son opération. Pendant ce temps, Dimmy et le Ghostwalker rapportent leur activité à un Math. Celui-ci interdit à Dimmy de s'approcher de Kovacs, Dimmy trahit donc le Math. Le Ghostwalker, appelé Monsieur Leung, se met donc en quête de tuer Dimmy qui lui échappe en passant un accord avec l'IA dirigeant Fight Drome. Dimmy est chargé dans l'ancien corps de Kovacs et parvient à capturer Ortega et Kovacs. L'IA les fait combattre dans l'arène, ils n'échappent à la mort que grâce à la sœur de Kovacs, Rei, qui intervient miraculeusement. 

Pendant sa convalescence, Kovacs retrace son passé avec sa sœur. On apprend qu'il a tué son père, puis abandonné sa sœur pour intégrer les C-TACs. Il rejoint les Diplos avec sa sœur après avoir trahi le Protectorat. Il rencontre la chef des Diplos et créatrice des stacks, Quellcrist Falconer, dont il va tomber amoureux. Lors d'une attaque du Protectorat, les Diplos sont tués par un virus, seuls Falconer, Kovacs et sa sœur parviennent à s’échapper. C'est en fait cette dernière qui a permis aux C-TAC d'attaquer la base des Diplos. Elle tue également Falconer en faisant sauter son vaisseau juste après avoir été sauvegardée par le Protectorat. C'est grâce à ces souvenirs que Kovacs comprend que sa sœur, bien qu'elle les ait sauvés lui et Ortega, n'est peut-être pas une alliée. Le titre de l'épisode rend hommage au film homonyme Chien enragé (1949). 

C'est désormais clair : Rei est responsable de la mort de tous ceux que Takeshi aimait. Celui-ci refuse de s'allier avec elle, ce qui la pousse à la menace : s'il ne l'aide pas, elle tuera Kristin. Afin de clore le cas Bancroft une bonne fois pour toutes, Kovacs accuse du meurtre de Laurens une innocente, Oumou Prescott, qui avait travaillé toute sa vie pour devenir une Math. Alors qu'il a repoussé Ortega pour la protéger, celle-ci enquête sur Rei pour comprendre qui elle est. Rei ayant eu besoin des talents de hackeur de la mère de Lizzie, celle-ci est ressuscitée dans le corps d'un homme (cross-sleeving) et retrouve son mari Vernon. Ensemble, ils vont parler à leur fille Lizzie, toujours traitée par Poe dans une simulation grâce à laquelle elle a passé des mois à s’entraîner pour reprendre confiance en elle... 

Kovacs, les Elliot et Poe unissent leurs compétences dans le but de tuer Rei et sauver Ortega. Ils s'infiltrent dans « Head in the cloud », un vaisseau flottant appartenant à Rei dans lequel les Maths réalisent leurs pires fantasmes. Piégée, Rei confesse ses crimes, jusqu'à ce que Leung, son bras droit, vienne la secourir. 

Le duel entre Takeshi et Rei s'intensifie. Les membres de l'équipe de Kovacs sont directement impliqués et leur vie est en danger devant les menaces de Rei, plus déterminée que jamais. Une alliée providentielle fera toutefois son apparition alors que l'équipe de Kovacs est prise au piège : Lizzie. Lors d'une attaque de l'hôtel par les hommes de Rei, ils tueront Poe qui permettra alors à Lizzie, désormais entrainée, de se télécharger dans un corps artificiel sur la station Head in the Clouds. Pendant ce temps, le duel final entre Tak et Rei se conclut sur la mort de celle-ci, abattue par son frère pendant que la station s'écrase au sol. Le dénouement est proche et les vérités éclatent au grand jour. 

30 ans après l'affaire Bankcroft, un Math (Axley) localise Kovacs et lui propose un boulot en échange d'une enveloppe haute technologie et la possibilité de revoir Quellcrist Falconer. 

Le Colonel Carrera mène l'enquête sur le meurtre. Kovacs recherche la chasseuse de prime (Trepp) qui l'avait livré à Axley. Les pertes de mémoires de Poe augmentent. 

Kovacs est fait prisonnier et accusé des meurtres des Meths. Danica Harlan le condamne à l’exécution au Cercle : combat contre des soldats transformés en fantômes de son passé. Poe demande de l'aide à une autre IA pour l'en sortir. Trepp trouve une piste à propos de l'homme qu'elle recherche. 

Pendant la célébration du Jour d'Harlan, Kovacs met en place un plan d'évasion pour Quell et lui. Celle-ci essaye de rassembler les pièces de son passé oublié. Poe est remplacé par Dig et se demande s'il doit redémarrer. De son côté Carrera torture les employés du Cercle pour découvrir qui a aidé Kovacs et Quell. Il comprend que d'autres choses inavouables ont dû se passer dans ces salles de torture, mais la gouvernante met fin aux interrogatoires avant qu'il n'en apprenne plus. 

Kovacs et Trepp font sortir Quell de la ville. Poe part dans un voyage virtuel à la recherche d'Harlan. 

En parcourant Stronghold, Quell se souvient de son passé, et découvre comment son enveloppe a survécu pendant presque 300 ans. Danica Harlan, la gouverneur, révèle sa vraie nature. 

L'enveloppe de Quell a du mal à résister à l'esprit qui a intégré sa pile. Poe et Miss Dig envoient son THD en réalité virtuelle pour coincer l'intrus derrière un pare-feu. Kovacs l'y retrouve et comprend l'origine des massacres des fondateurs. 

L'équipe de Kovacs et Quell cherche Conrad Harlan afin de sauver la planète, menacée de destruction par le feu céleste.