Yksi Casselin ensimmäisistä esiintymisistä oli pieni rooli vuoden 1994 Renault Crio -mainoksessa, jota esitettiin Isossa-Britanniassa.[3]
Casselin läpimurto tapahtui Mathieu Kassovitzin ylistetyssä draamaelokuvassa Viha (1995), jossa hän esitti vaikeuksissa olevaa nuorukaista Pariisin lähiöissä. Cassel sai roolistaan kaksi César-palkintoehdokkuutta.[5]
1990-luvulla ja 2000-luvulla Cassel esiintyi useissa ranskalaisissa elokuvissa. Vuonna 1996 hän tähditti elokuvaa Kohtalokas asunto yhdessä tulevan vaimonsa, Monica Belluccin kanssa.[3] Elokuva oli menestys ja se palkittiin parhaan ei-englanninkielisen elokuvan Baftalla.
Vuonna 1998 hän esitti Anjoun herttua Henrik kolmatta elokuvassa Elisabet. Vuonna 1999 hän esitti Gilles de RaisiaLuc Bessonin elokuvassa Jeanne d’Arc. Casselin muita mainittavia rooleja 1990- ja 2000-luvulta ovat muun muassa Yann Lepentrec väkivaltaelokuvassa Dobermann (1997), Jean-François de Morangias fantasiaelokuvassa Susien klaani (2001) sekä Marcus Gaspar Noén kontroversiaalisessa elokuvassa Irreversible – syntiset (2002), jossa Cassel esiintyi jälleen vaimonsa, Monica Belluccin kanssa.
Lokakuussa 2008 Cassel valittiin Yves Saint Laurentin miesten hajuveden kasvoksi. Uusi hajuvesi nimeltään La Nuit de l'Homme julkaistiin maailmanlaajuisesti vuonna 2009. Samana vuonna Cassel esiintyi kaksiosaisessa elokuvassa, joka kertoi Jacques Mesrinestä, Ranskan ”yhteiskunnan vihollisesta numero yksi”.[3] Roolistaan Mesrinenä Cassel palkittiin parhaan miespääosan César-palkinnolla. Samana vuonna hän tähditti brasilialaista elokuvaa À Deriva sekä teki debyyttinsä laulajana Zap Maman albumilla ReCreation.
Vuonna 2014 hän esiintyi yhdessä Léa Seydoux'n kanssa Kaunottaren ja hirviön ranskankielisessä versiossa. Elokuva sai positiivisen vastaanoton ja oli taloudellinen menestys.
Vuonna 2020 Cassel näytteli antagonisti Engerraund Seracia HBO-sarja Westworldin kolmannella tuotantokaudella.
Vuonna 2021 hän toimi kertojaäänenä dokumenttielokuvassa Reset.
Yksityiselämä
Vuonna 1999 Cassel meni naimisiin Kohtalokas asunto -vastanäyttelijänsä Monica Belluccin kanssa.[7] Heillä on kaksi tytärtä (s. 2004 ja 2010).[8][9] Cassel ja Bellucci ilmoittivat erostaan 26. elokuuta 2013.[10]
24. elokuuta 2018 Cassel meni naimisiin malli Tina Kunakeyn kanssa, jonka kanssa hän oli ollut parisuhteessa jo yli kaksi vuotta.[11][12] Heillä on yksi yhteinen tytär (s. 2019).[13]
