Rogen aloitti uransa teininä stand up -koomikkona ja siten keräsi huomiota kanadalaisissa stand up -piireissä.[1] 2000-luvun alkupuolella hän esiintyi Yhdysvalloissa lyhytaikaisissa tv-sarjoissa Freaks and Geeks ja Undecleared. Rogen sai työpaikan Da Ali G Show'n käsikirjoittajana sen viimeiseen kauteen, jota ohjasi Judd Apatow. Apatow kehotti Rogenia näyttelemään elokuvissa ja ottikin hänet sivuosaan ensimmäiseen elokuvaohjaukseensa 40 v. ja neitsyt (2007). Elokuvan sivuosastaan Rogen sai paljon kriitikoiden kehuja ja täten Universal Pictures tarjosi hänelle elokuvan Paksuna pääosaa Katherine Heiglin kanssa. Rogen löi itsensä läpi kyseisen elokuvan ansiosta ja vuonna 2008 hän esitti pääosaa jopa kahdessa elokuvassa, jotka olivat Pineapple Express – ohutta yläpilveä ja Zack ja Miri puuhaa pornoo, jotka Paksuna-elokuvan tapaan saivat hyvän vastaanoton.