Masire syntyi Kanyessä vuonna 1925. Vuosina 1949–1955 hän toimi opettajana ja rehtorina Seepapitson koulussa. Vuodesta 1962 lähtien Masire toimi Botswanan demokraattipuolueessa. Kun Botswana vuonna 1966 saavutti itsenäisyyden, Masire nousi sen varapresidentiksi. Kun Seretse Khama kuoli vuonna 1980, Masire seurasi häntä maansa presidenttinä. Vuonna 1998 Masirea seurasi Festus Mogae.