Will Turnerin ja Elizabeth Swannin vihkiminen on juuri alkamassa Port Royalissa, kun heidät pidätetään avunannosta Jack Sparrow’n kolme vuotta aiemmin sattuneeseen pakoon. Kauppakomppanian lordi Cutler Beckett suostuu antamaan Willille mahdollisuuden vapauttaa itsensä ja morsiamensa, jos hän onnistuu hankkimaan Jack Sparrow’n kompassin.
Will lähtee etsimään Jackia, ja Musta helmi löytyy Isla de Pelegostos saarelta, joka on ihmissyöjien saari, jolle Jack miehineen on rantautunut. Ihmissyöjät saavat Willin kiinni nukutettuaan hänet ensin. Jack on joutunut raakalaisten jumalaksi, ja raakalaiset aikovat polttaa hänet luullessaan, että Jack vapautuu ihmisen muodostaan. Jack pääsee pakoon mutta jää uudestaan kiinni. Samalla Will ja miehistö on roikkumassa häkeissä ja keksivät yrittää kiivetä häkin kanssa ylös. Eräs kannibaali huomaa kiipeämisen, ja toinen häkki putoaa rotkoon. Miehistön häkki pysyy. He lähtevät nopeasti kiipeämään ylös, ja Jack pääsee taas vapaaksi, koska kaikki lähtevät katsomaan häkkejä. Jackia aletaan heitellä hedelmillä, kunnes hän putoaa rotkoon. Samalla miehistö vierii alas rinnettä ja lopulta putoaa veteen. Heitä tulitetaan nuolilla, mutta he pääsevät pakoon Mustalle helmelle.
Myös Jack juoksee laivalle, ja kannibaalit seuraavat mutta eivät nouse laivaan vaan ottavat avainkoiran ja lähtevät sen perään. Jack ja miehistö menevät Tia Dalman luo, joka on Jackin vanha ystävä. Tia Dalma antaa Jackille multapurkin, johon Jack voi laittaa Jonesin sydämen. Sen jälkeen he menevät etsimään Davy Jonesin laivaa Lentävää hollantilaista, ja Will menee astuu laivaan ja jää vangiksi. Jones tulee Mustalle helmelle ja vaatii sata sielua lainaksi siitä, että hän teki 13 vuotta sitten Jackista Mustan helmen kapteenin. Jack olisi sadan sielun arvoinen ja Will yhden, joten Jack joutuu hankkimaan jostain 99 sielua. Jack miehistöineen lähtee Tortugaan etsimään sopivia miehiä Davy Jonesille. Siellä Jack tapaa entisen kommodorin James Norringtonin, ja myös hänet hyväksytään.
He lähtevät purjehtimaan, ja Jack tapaa Elizabethin, jonka hänen isänsä kuvernööri Weatherby Swann oli vapauttanut vankilasta. Jack antaa Elizabethille kompassinsa, ja he saavat vihdoinkin suunnan. He rantautuvat ja kaivavat esiin kirstun. Davy Jonesin miehistö menee rantaan ja yrittää kaapata kirstun. Jack, Will ja Norrington taistelevat kirstun avaimesta, jonka Will oli saanut Lentävällä hollantilaisella. Jack laittaa sydämen multapurkkiinsa. Norrington tulee ja ottaa sydämen mullasta Jackin huomaamatta. Jack luulee, että purkissa on edelleen sydän. Norrington jää jälkeen sydämen kanssa ja harhauttaa sillä Jonesin miehistön. He vievät kirstun, ja lordi Beckettin laiva löytää Norringtonin saarelta. Davy Jones tulee Mustan helmen luokse, ja Jack näyttää multapurkkia, jossa luulee olevan sydämen. Jones lähettää merihirviönsä krakenin Musta helmen kimppuun. Jack pääsee veneellä pois mutta palaa myöhemmin pelastamaan laivansa. Kraken hyökkää Mustan helmen kimppuun mutta ei kuitenkaan saa rikottua laivaa. Miehet menevät veneisiin ja Elizabeth jää Jackin kanssa laivalle.
Elizabeth kahlitsee Jackin kädestä laivan mastoon kiinni ja jättää tämän laivalle. Jack yrittää päästä pakoon ja keksii kaataa kätensä päälle lyhdystä nestettä ja saa näin käsiraudat kädestään. Sitten kraken hyökkää ja sylkäisee Jackin mereen pudonneen hatun ulos. Jack laittaa sen päähänsä ja työntää miekkansa sen kitaan. Jack todennäköisesti joutuu syödyksi, ja seuraavassa osassa kraken on vienyt Jackin Davy Jonesin loukkuun, suureen hiekka-aukioon. Kirstu päätyy entisen kommodorin James Norringtonin myötä Cutler Becketille vastineeksi tämän sotilasarvon palauttamisesta. Myöhemmin Will ja kumppanit menevät Tia Dalman mökille ja päättävät pelastaa Jackin. Silloin edellisessä elokuvassa kuollut kapteeni Barbossa, Jackin ja kumppanien entinen vihollinen, ilmaantuu hengissä ja täysissä voimissaan ja kysyy mitä Mustalle Helmelle on tapahtunut.
Elokuva rikkoi entisen kolmen viikon tuottoennätyksen 16 päivässä tuottaen kansainvälisesti yli 300 miljoonaa Yhdysvaltain dollaria. Kuolleen miehen kirstu on kolmas elokuva, jonka bruttotulot ovat nousseet yli miljardin dollarin[1].
Elokuvan musiikin on säveltänyt Hans Zimmer, joka on säveltänyt myös muun muassa Gladiator-elokuvan musiikin. Pirates of the Caribbean: Kuolleen miehen kirstu -soundtrackin kappaleet ovat:
