Guérin oli kauppiaan poika, joka pääsi 11-vuotiaana opiskelemaan Académie royale de peinture et de sculpture -taideakatemiaan. Vanhemmat olivat ylpeitä poikansa lahjoista ja halusivat hänestä taiteilijan.[3][2] Hän voitti vuonna 1797 Prix de Rome -taiteilija-apurahan ja saavutti menestystä joillain varhaisista teoksistaan.[1]Marcus Sextuksen paluu herätti vuonna 1799 myönteistä huomiota Pariisin salongissa, samoin myöhemmät melodramaattiset ja yleisön taidemakua kosiskelleet Faidra ja Hippolytos (1802) sekä Andromakhe ja Pyrrhos (1810).[4][1]
Guérin kehitti tyyliään pidemmälle ja teatraalisempaan suuntaan maalauksissaan Aeneas kertoo Didolle Troijan tuhosta (1813) ja Klytemnestra valmistautuu murhaamaan Agamenmonin (1817). Hän maalasi myös lähemmäs nykyaikaa sijoittuneen teoksen Napoleon armahtaa Kairon kapinalliset (1808).[4]Bourbonien palattua valtaan Ranskassa hän maalasi muun muassa vuonna 1817 ihannoivan muotokuvan Vendéen kapinan rojalistimarttyyrista Henri de la Rochejaqueleinista.[3]
Guérin matkusti Roomaan vuonna 1833. Siellä hän sairastui pian saapumisensa jälkeen ja kuoli. Eräiden lähteiden mukaan hän olisi menehtynyt Veronassa.[2]